Poeira biliar: um novo termo para uma velha entidade e uma antiga controvérsia
Definição, relevância clínica e implicações para a ecoendoscopia
Introdução
Em julho de 2024 publicamos neste portal um artigo sobre microlitíase biliar (clique aqui para ler o artigo “Microlitíase biliar e dispepsia”), no qual discutimos as diferentes — e muitas vezes conflitantes — definições do termo “microlitíase biliar”, tanto na literatura quanto na prática clínica diária. Naquele artigo, analisamos de forma detalhada o robusto Consenso Internacional publicado na revista Gut em 2023 por Żorniak et al.¹, que definiu microlitíase (ou microcálculo) biliar como imagem hiperecogênica com sombra acústica posterior, medindo até 5 mm.
Essa definição entrou em conflito direto com aquilo que tradicionalmente vínhamos chamando de “microlitíase” em nosso meio — conceito amplamente difundido no Brasil e também descrito no Manual de Ecoendoscopia da Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva (SOBED) de 2023². Nessa definição, que chamaremos de “convenção brasileira”, o termo microlitíase era utilizado para descrever imagens hiperecogênicas sem sombra acústica posterior, frequentemente observadas — ou acentuadas — após palpação abdominal.
Diante desse cenário, o ecoendoscopista passou a ter, na prática, três possíveis condutas:
Manter o laudo como “microlitíase” para imagens hiperecogênicas sem sombra acústica posterior, mantendo a convenção brasileira, porém em desacordo com um consenso internacional publicado;
Classificar tais achados como “barro biliar”, tentando forçar o enquadramento dessa entidade dentro das definições do consenso;
Ignorar ou não buscar ativamente essa entidade, por considerá-la de relevância clínica incerta ou mesmo irrelevante — conduta adotada em alguns centros ao redor do mundo.
Com o objetivo de resolver esse impasse conceitual entre o consenso internacional e a prática brasileira, Proença et al.³ publicaram, em 2025, uma letter em resposta ao consenso de Żorniak et al.¹, propondo um novo termo para definir essa entidade ecográfica controversa: “biliary dust”, ou poeira biliar.
Poeira biliar: definição e relevância clínica
Definição
A poeira biliar foi definida como imagem flutuante hiperecogênica, sem sombra acústica posterior, observada ou acentuada após palpação abdominal³. Trata-se, portanto, da mesma entidade ecográfica que, no Brasil, vinha sendo tradicionalmente denominada “microlitíase”, mas que não se enquadra na definição do consenso internacional de microlitíase e acabou sendo praticamente ignorada pelo consenso — ou, em alguns casos, forçadamente incluída sob o amplo guarda-chuva do termo “barro biliar”.
Achados ecográficos compatíveis com poeira biliar (“biliary dust”) – Imagem cedida por Dr. Augusto CarbonariaAchados ecográficos compatíveis com poeira biliar (“biliary dust”) – Imagem cedida por Dr. Glauco SammarcoAchados ecográficos compatíveis com poeira biliar (“biliary dust”) – (Arquivo pessoal)Achados ecográficos compatíveis com poeira biliar (“biliary dust”) – Imagem cedida por Dr. Marcos Lera dos Santos
Relevância clínica
Como discutido no artigo prévio (“Microlitíase biliar e dispepsia”), a relevância clínica dessa entidade permanece controversa na literatura, em grande parte pela ausência, até então, de um descritor específico e amplamente aceito. Independentemente da nomenclatura utilizada nos diversos estudos — microlitíase, microcálculo, minilitíase, cristais biliares ou barro biliar — o consenso de Żorniak et al. demonstrou que todos os distúrbios litogênicos biliares (cálculos, microcálculos, barro e, retrospectivamente, poeira biliar) estão associados à pancreatite aguda, sem diferença na gravidade da pancreatite independente da entidade envolvida¹.
Dessa forma, a poeira biliar deve ser ativamente pesquisada em pacientes com pancreatite aguda e considerada uma possível etiologia quando identificada.
Montenegro et al.⁴ avaliaram retrospectivamente pacientes submetidos à colecistectomia com diagnóstico ecográfico de “minilitíase e/ou barro biliar” — entidade que, à luz dos conceitos atuais, corresponde à poeira biliar. Houve melhora clínica em 86,2% (25/29) dos pacientes com cólica biliar típica e em 66,7% (8/12) daqueles com dor em quadrante superior direito. Nenhum dos pacientes operados por dor abdominal difusa apresentou melhora clínica (0/4). Sintomas como epigastralgia e náuseas foram pouco prevalentes, não permitindo conclusões consistentes (Tabela 1).
Tabela 1 (adaptada de Montenegro et al.⁴): Frequência dos sintomas antes e após colecistectomia.
Prática clínica
Apesar do esforço acadêmico para padronizar definições e terminologias, a incorporação de novos conceitos na prática clínica nem sempre é simples. Isso pode ocorrer por apego do ecoendoscopista aos conceitos previamente aprendidos, por estranhamento do médico assistente ou mesmo por resistência do cirurgião frente a novas nomenclaturas.
Nesse contexto, o aspecto mais importante continua sendo a comunicação clara, capaz de transmitir da forma mais precisa possível os achados ecográficos, permitindo ao médico assistente correlacioná-los adequadamente com o quadro clínico e indicar o melhor tratamento para o paciente.
Para os ecoendoscopistas que optarem por adotar o termo poeira biliar, recomenda-se que o laudo inclua uma nota explicativa, facilitando o entendimento do achado pelo médico assistente. Um exemplo prático seria:
Conclusão (exemplo de laudo)
Vesícula biliar com achados compatíveis com poeira biliar.*
*Poeira biliar foi descrita por Proença et al. (Gut 2025) para diferenciar tais achados do que era chamado de “microlitíase” – termo que foi definido em consenso (Zorniak et al. 2023) para designar imagens com sombra acústica posterior medindo até 5mm.
Referências: 1. Proenca et al. Biliary sludge and microlithiasis: are we covering the full spectrum of lithogenic biliary disorders?. Gut 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-336609 2. Zorniak et al. Consensus definition of sludge and microlithiasis as a possible cause of pancreatitis. Gut 2023. DOI: 10.1136/gutjnl-2022-327955
Conclusão
A poeira biliar (“biliary dust”) foi definida como imagem flutuante hiperecogênica, sem sombra acústica posterior, observada ou acentuada após palpação abdominal — entidade ecográfica previamente denominada “microlitíase” ou “microcálculo” em nosso meio. A introdução desse termo visa conciliar os achados ecográficos frequentemente observados na prática diária com as definições estabelecidas pelo Consenso Internacional de 2023.
A poeira biliar está associada à pancreatite aguda e parece ter relação com quadros de cólica biliar típica. Sua associação com sintomas atípicos — como dor em quadrante superior direito, dispepsia, náuseas e vômitos — permanece pouco estudada e deve ser interpretada com cautela, sempre após a exclusão de etiologias mais prováveis.
Para a aplicação desse novo termo na prática clínica, recomenda-se a elaboração de laudos descritivos, acompanhados de explicação em nota, de modo a facilitar a correta interpretação dos achados ecográficos pelo médico assistente.
Referências
Żorniak, M., Sirtl, S., Beyer, G., Mahajan, U. M., Bretthauer, K., Schirra, J., Schulz, C., Kohlmann, T., Lerch, M. M., Mayerle, J., & LMU Microlithiasis Expert Survey Team (2023). Consensus definition of sludge and microlithiasis as a possible cause of pancreatitis. Gut, 72(10), 1919–1926. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327955
De Araújo W.C., Nahoum R.G., Como eu faço: pesquisa de pancreatite idiopática. In: Salomão B.C., Moura E.G.H.M. Ecoendoscopia como eu faço? / núcleo de ecoendoscopia SOBED – São Paulo : Editora dos Editores, 2023. Cap. 5 p.87-96
Proenca et al. Biliary sludge and microlithiasis: are we covering the full spectrum of lithogenic biliary disorders?. Gut 2025. DOI: 10.1136/gutjnl-2025-336609
Montenegro, A., Andújar, X., Fernández-Bañares, F., Esteve, M., & Loras, C. (2022). Usefulness of endoscopic ultrasound in patients with minilithiasis and/or biliary sludge as a cause of symptoms of probable biliary origin after cholecystectomy. Gastroenterologia y hepatologia, 45(2), 91–98. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.03.010
A microlitíase biliar é uma entidade identificada e descrita a relativamente pouco tempo, ainda sendo tema de muita controvérsia na literatura, desde sua definição e diagnóstico até sua relevância clínica e manejo. Com o aumento da disponibilidade do exame de ecoendoscopia e a consequente ampliação das indicações e solicitações deste exame, tornou-se uma condição cada vez mais identificada em uma população muito heterogênea de pacientes, que varia desde pacientes com obstrução das vias biliares, passando por pacientes com dor abdominal ou dispepsia, chegando até pacientes assintomáticos em exames “de rotina” ou indicados por outros motivos. Tal situação nos faz questionar, investigar e revisitar o conceito e o manejo desta condição que se torna cada vez mais presente no nosso dia a dia.
Já foi discutido anteriormente a questão da microlitíase biliar e do barro biliar neste portal, onde foram apontadas as diferenças ecográficas das duas entidades consideradas no nosso meio e possíveis condutas, bem como a relevância da microlitíase biliar no contexto da investigação etiológica da pancreatite aguda.
Neste artigo, avaliaremos as definições mais aceitas na literatura bem como as controvérsias ainda não resolvidas e discutiremos a relação entre a microlitíase biliar e sintomas dispépticos.
Definição
As definições para microlitíase biliar e barro biliar variam imensamente na literatura, e vão desde descrições distintas para as duas entidades, passando por autores que as tratam como sinônimos, até publicações que ignoram uma ou outra entidade.
Para tentar resolver esse problema facilmente identificável na literatura, Żorniak e col. (1) publicaram um consenso sobre o tema em 2023. O estudo contou com três principais etapas de elaboração: inicialmente foi realizada uma revisão sistemática da literatura que identificou 69 artigos originais e 26 artigos de revisão que definiam “microlitíase biliar” e “barro biliar”; em um segundo momento, 30 “experts” em ecoendoscopia foram consultados através de um questionário sobre o tema; por fim, as definições mais aceitas foram organizadas e revalidadas pelos autores, passando por uma última etapa de votação.
Para demonstrar a heterogeneidade na literatura, cito alguns dos descritores mais encontrados nesta revisão:
– Microlitíase biliar: “sinal/foco/forma hiperecoica com ou sem sombra acústica posterior”, “sinal/foco/forma hiperecoica necessariamente com sombra acústica posterior”, “sinal/foco/forma hiperecoica necessariamente sem sombra acústica posterior”, “imagem ecogênica móvel sem sombra acústica posterior”. Em relação ao tamanho, os estudos variaram desde <1mm até <10mm, porém a grande maioria definiu entre <3mm ou <5mm.
– Barro biliar: “substância fluida”, “nível fluido”, “múltiplos cálculos sem sombra acústica posterior”, “conteúdo em camadas na porção pendente da vesícula”, “conteúdo de baixa amplitude ecográfica”, “imagens hiperecoicas móveis sem combra acústica porterior”, “agregado hiperecoico sem sombra acústica posterior”, “material um pouco hiperecoico móvel”, “material ecogênico homogêneo”, “material ecogênico heterogêneo”.
Observa-se tanto uma sobreposição quanto uma troca ou mistura de definições entre as duas entidades na literatura especializada.
Com a difícil missão de determinar um consenso, os autores chegaram nas seguintes definições (original em inglês e respectiva tradução pelo autor deste artigo):
Microcálculo biliar: “calculi in the biliary tract and gallbladder of ≤5 mm in diameter with acoustic shadowing” / “cálculo nas vias biliares ou vesícula biliar com sombra acústica posterior com diâmetro menor ou igual 5mm”
Barro biliar: “Discrete, hyperechoic material inside the gallbladder or the bile duct, without acoustic shadowing, which sediments in the most dependent part of the gallbladder.” / “Material discretamente hiperecoico, sem sombra acústica posterior, com sedimentação na parte mais pendente da vesícula biliar”
Cálculo biliar: “calculi in the biliary tract and gallbladder of >5 mm in diameter with acoustic shadowing” / “cálculo nas vias biliares ou vesícula biliar com sombra acústica posterior com diâmetro maior que 5mm”
Em outro trabalho, Quispel e col. (2) estudaram o grau de concordância entre ecoendoscopistas em relação a microlitíase biliar e barro biliar. Eles avaliaram a concordância entre 41 ecoendoscopistas “experts” utilizando 30 vídeos. As definições aceitas neste trabalho foram (original em inglês e tradução do autor deste artigo):
Barro biliar (“sludge”): “Layered, cloud shaped, mobile echoic bile duct content, without acoustic shadowing” / “conteúdo ecogênico móvel em camadas sem sombra acústica posterior”
Microlitíase biliar (“microlithiasis”): “Hyperechoic circumscript bile duct content, < 3mm with or without acoustic shadowing” / “imagem hiperecoica com ou sem sombra acústica posterior menor que 3mm”
Cálculo biliar (“stones”): “Hyperechoic circumscript bile duct content, ≥ 3mm with or without acoustic shadowing” / “imagem hiperecoica com ou sem sombra acústica posterior maior ou igual a 3mm”
Neste estudo, houve uma concordância interobservador considerada moderada para um ou mais cálculos biliares – kappa de Fleiss (IC95%) 0,46 (0,13-0,78) -, fraca para microlitíase – kappa de Fleiss (IC95%) 0,25 (0,07-0,43) – e muito fraca para barro biliar – kappa de Fleiss (IC95%) 0,16 (0,07-0,25).
Em nosso meio, tendemos a definir de forma diferente tanto do consenso publicado quanto do estudo de Quispel e col., como demonstrado no artigo publicado previamente (“Microcálculos e barro biliar – Quais seus valores para a prática clínica?”) e no último manual de ecoendoscopia da Sociedade Brasileira de Endoscopia Digestiva (SOBED) (3).
– Microcálculos/microlitíase: imagem móvel, hiperecoica, sem sombra acústica posterior e ≤3mm
Microlitíase biliar
– Barro biliar: conteúdo ecogênico móvel, sem sombra acústica posterior, com formação de nível.
Barro biliar
– Cálculo: imagem hiperecoica com sombra acústica posterior, independentemente do tamanho (podem ser chamados de cálculos pequenos se menores que 5mm).
Cálculo biliar
No entendimento do autor deste artigo, as definições que utilizamos no nosso meio apresentam maior correlação com os achados ecográficos e com os diferentes perfis de pacientes. Porém, com a publicação do consenso, caso a comunidade de ecoendoscopistas passe a utilizar a classificação proposta, a tendência será unificar os achados que hoje consideremos em nosso meio “microlitíase biliar” e “barro biliar” denominando ambos como “barro biliar”, enquanto o termo “microlitíase biliar” será utilizado para cálculos pequenos ≤5mm.
De qualquer forma, o mesmo consenso fez um levantamento retrospectivo que mostrou que não há diferença em relação a gravidade da pancreatite aguda biliar, independente de qual entidade biliar (cálculo, microcálculo ou barro) esteja relacionada ao evento, e alguns autores consideram que barro biliar e microlitíase biliar compartilham a mesma significância clínica (4).
Por fim, acreditamos que ainda haverá discussões na literatura para estabelecimento das definições para que haja uma melhor comunicação tanto entre os ecoendoscopistas, quanto entre médicos assistentes/solicitantes, e também na própria literatura, afim de homogeneizar a nomenclatura para estudos futuros. Dessa forma, até uma pacificação sobre o tema na literatura, sugere-se aos ecoendoscopistas descreverem os achados com precisão no corpo do laudo e realizar adequada documentação de imagens, para que o médico assistente/solicitante tenha ferramentas para interpretar corretamente os achados e tomar as melhores condutas cabíveis em cada caso, independente da definição utilizada na conclusão do laudo.
Microlitíase biliar e sintomas dispépticos
Como comentado na introdução deste artigo, com o aumento da disponibilidade da ecoendoscopia, os pedidos de exame para pacientes com sintomas dispépticos variados se tornaram parte importante da agenda de ecoendoscopia nos grandes centros, com identificação de “microcálculos/barro biliar” em um amplo perfil de pacientes e levando muitas vezes a indicação de colecistectomia. Tal cenário nos faz questionar o papel da ecoendoscopia para este perfil de pacientes, a indicação da colecistectomia e a relação com os sintomas apresentados.
Montenegro e col. (4) estudaram retrospectivamente pacientes com sintomas dispépticos variados, encaminhados para realização de ecoendoscopia após resultados negativos para litíase biliar por ultrassonografia abdominal, que foram diagnosticados com microlitíase e/ou barro biliar na ecoendoscopia e submetidos a colecistectomia. Eles excluíram pacientes assintomáticos e pacientes que tiveram qualquer complicação relacionada a litíase biliar (pancreatite, colangite, colestase ou colecistite).
Neste artigo, os autores utilizaram a seguinte definição (original em ingês e tradução do autor deste artigo): – Minilithiasis and/or biliary sludge (minilitíase e/ou barro biliar): “the presence of isoechoic and/or hyperechoic focus without an acoustic shadow less than 5 mm, which could be viewed with or without a massage in the epigastrium or right hypochondrium” / “presença de focos isoecoicos e/ou hiperecoicos sem sombra acústica posterior, menores que 5mm, que podem ser visualizados com ou sem compressão do epigástrio ou hipocôndrio direito”
A partir de uma base de dados de 1121 pacientes que realizaram ecoendoscopia entre os anos de 2014 e 2018, foram incluídos 50 pacientes compatíveis com os critérios de inclusão.
Dentre os sintomas relatados, 58% (29/50) apresentavam cólica biliar típica e 42% (21/50) apresentavam sintomas atípicos, sendo estes: dor no quadrante superior direito (24%), epigastralgia + dor no quadrante superior direito (2%), epigastralgia + náuseas/vômitos (6%), epigastralgia isolada (2%), dor abdominal difusa com ou sem distensão (8%).
Setenta porcento dos pacientes (35/50) tiveram remissão dos sintomas após a colecistectomia. No grupo dos pacientes com cólica biliar típica, a remissão foi de 86,2% enquanto no grupo de pacientes com sintomas atípicos foi de 47,6%. No grupo de pacientes com sintomas atípicos, houve diferença importante na resposta ao tratamento de acordo com o sintoma apresentado, notando-se remissão na maior parte dos pacientes com dor no quadrante superior direito e em nenhum dos 4 pacientes com dor abdominal difusa. A tabela abaixo resume os sintomas pré e pós-colecistectomia (tabela 2 do artigo original).
Tabela com sumário dos sintomas pré e pós-colecistectomia de Montenegro e col. (4)
Foi identificada apenas uma (2%) complicação com necessidade de reabordagem pós colecistectomia devido a hemoperitônio e 18% (9/50) de pacientes que evoluíram com diarreia pós colecistectomia.
Os autores concluem que pacientes com quadro de cólica biliar típica com presença de microcálculos/barro biliar à ecoendoscopia devem ser submetidos à colecistectomia, enquanto pacientes com sintomas atípicos devem ser amplamente investigados para descartar outras etiologias antes de serem submetidos a colecistectomia, sendo esta avaliação a chave para uma adequada correlação entre os sintomas e os achados ecográficos e consequente resolução dos sintomas após colecistectomia.
Jang e col. (5) estudaram o uso de medicações litolíticas (Ácidos Quenodesoxicólico e Ursodesoxicólico) para tratamento de pacientes com diagnóstico de dispepsia funcional refratária (DFR). A DFR é definida como sintomas dispépticos sem causa definida, persistentes após tratamento com sintomáticos, sendo difícil a diferenciação entre dispepsia funcional e dispepsia biliar em muitos casos.
Neste estudo prospectivo não-randomizado simples cego, foram incluídos 37 pacientes com diagnóstico de DFR e com exames de Endoscopia Digestiva Alta (EDA), ultrassom de abdome e exame de contratilidade da vesícula biliar normais. Importante notar que não foi realizada ecoendoscopia nos pacientes deste estudo. Foi utilizado uma escala de sintomas chamada de “Escala de sintomas globais de 7 pontos” (“7-point global symptom scale”), que relaciona os sintomas dispépticos com a severidade e impacto na vida do paciente, na qual 1 ponto o paciente refere não ter problemas com os sintomas dispépticos e 7 o paciente apresente um problema muito severo que interfere e limita as atividades diárias. Os sintomas relatados foram dor epigástrica, queimação epigástrica, saciedade precoce e empachamento pós-prandial.
Após 12 semanas de tratamento, a média da escala de sintomas caiu de 5,6 para 2,6, sendo que 94,6% (35/37) referiram algum grau de melhora dos sintomas e apenas 5,4% (2/37) não apresentaram nenhuma melhora.
Os autores concluem que grande parte dos pacientes diagnosticados com DFR podem ter na realidade dispepsia biliar, podendo ser beneficiados com o tratamento proposto com litolíticos. Eles ainda pontuam que a microlitíase biliar não foi adequadamente avaliada no estudo, podendo estar presente em parte ou totalidade dos pacientes que responderam ao tratamento.
Avaliando em conjunto os estudos apresentados, podemos inferir que a microlitíase/barro biliar deve ser considerada no diagnóstico diferencial em pacientes com dispepsia, porém o sucesso do tratamento – seja com colecistectomia ou com litolíticos – depende do tipo de sintoma apresentado e a exclusão de outras etiologias.
É importante considerar que são estudos de baixa qualidade metodológica para avaliar a eficácia do tratamento, mas que apontam para uma possibilidade que deve ser considerada e melhor estudada, preferencialmente com ensaios clínicos randomizados.
Conclusão
A microlitíase biliar é um tema ainda muito controverso, com divergências que vão desde a definição até o tratamento, principalmente quando relacionada a sintomas dispépticos.
Em relação a definição de microlitíase e barro biliar, há um debate que teremos que percorrer para chegarmos a conclusões mais consensuais e compatíveis com os achados do dia a dia. Considerando a literatura disponível, que se mostra ainda muito controversa apesar do esforço em estabelecer um consenso, cabe ao ecoendoscopista descrever e documentar com precisão os achados para que o médico interlocutor consiga identificar corretamente a entidade descrita, independente da definição utilizada.
Em relação a microlitíase/barro biliar e os sintomas dispépticos, alguns estudos de baixa qualidade metodológica sugerem a possibilidade de correlação entre tais entidades e sintomas dispépticos, com possível melhora dos sintomas em parte dos pacientes após colecistectomia ou tratamento com litolíticos. Entretanto é fundamento ressaltar que cada paciente deve ser avaliado com parcimônia, considerando os sintomas apresentados e realizando ampla investigação de outras etiologias mais prováveis, especialmente quando sintomas considerados atípicos para doença biliar são os mais importantes.
Referências
Żorniak, M., Sirtl, S., Beyer, G., Mahajan, U. M., Bretthauer, K., Schirra, J., Schulz, C., Kohlmann, T., Lerch, M. M., Mayerle, J., & LMU Microlithiasis Expert Survey Team (2023). Consensus definition of sludge and microlithiasis as a possible cause of pancreatitis. Gut, 72(10), 1919–1926. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2022-327955
Quispel, R., Schutz, H. M., Hallensleben, N. D., Bhalla, A., Timmer, R., van Hooft, J. E., Venneman, N. G., Erler, N. S., Veldt, B. J., van Driel, L. M. J. W., & Bruno, M. J. (2021). Do endosonographers agree on the presence of bile duct sludge and the subsequent need for intervention?. Endoscopy international open, 9(6), E911–E917. https://doi.org/10.1055/a-1452-8919
De Araújo W.C., Nahoum R.G., Como eu faço: pesquisa de pancreatite idiopática. In: Salomão B.C., Moura E.G.H.M. Ecoendoscopia como eu faço? / núcleo de ecoendoscopia SOBED – São Paulo : Editora dos Editores, 2023. Cap. 5 p.87-96
Montenegro, A., Andújar, X., Fernández-Bañares, F., Esteve, M., & Loras, C. (2022). Usefulness of endoscopic ultrasound in patients with minilithiasis and/or biliary sludge as a cause of symptoms of probable biliary origin after cholecystectomy. Gastroenterologia y hepatologia, 45(2), 91–98. https://doi.org/10.1016/j.gastrohep.2021.03.010
Jang, S. I., Lee, T. H., Jeong, S., Kwon, C. I., Koh, D. H., Kim, Y. J., Lee, H. S., Do, M. Y., Cho, J. H., & Lee, D. K. (2022). Efficacy of Chenodeoxycholic Acid and Ursodeoxycholic Acid Treatments for Refractory Functional Dyspepsia. Journal of clinical medicine, 11(11), 3190. https://doi.org/10.3390/jcm11113190