{"id":11363,"date":"2022-04-19T07:00:23","date_gmt":"2022-04-19T07:00:23","guid":{"rendered":"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/?p=11363"},"modified":"2023-08-26T21:37:10","modified_gmt":"2023-08-26T21:37:10","slug":"baveno-vii-o-que-ha-de-novo-entre-2015-e-2021","status":"publish","type":"post","link":"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/assuntosgerais\/baveno-vii-o-que-ha-de-novo-entre-2015-e-2021\/","title":{"rendered":"Baveno VII: O que h\u00e1 de novo (entre 2015 e 2021)?"},"content":{"rendered":"<h2>Hist\u00f3rico :<\/h2>\n<p>A condu\u00e7\u00e3o da hipertens\u00e3o portal (HP) \u00e9 a motiva\u00e7\u00e3o principal para reuni\u00f5es sequenciais, desde 1986, na Holanda e, desde 1990, em Baveno, It\u00e1lia (Baveno I). Em 2016, formou-se a Coopera\u00e7\u00e3o Baveno, com objetivo de expandir a colabora\u00e7\u00e3o com especialistas e pesquisadores do tema e, em 2019, a parceria entre Associa\u00e7\u00e3o Europeia para o Estudo do F\u00edgado (EASL) apoiou como cons\u00f3rcio oficial da EASL. \u00c9 not\u00f3rio que as reuni\u00f5es t\u00eam ampliado cada vez mais as perspectivas do cuidado ao paciente com s\u00edndrome de hipertens\u00e3o portal, definindo eventos-chave, revisando rigorosamente as evid\u00eancias cient\u00edficas sobre a hist\u00f3ria natural, diagn\u00f3stico, progn\u00f3stico e terap\u00eautica, gerando recomenda\u00e7\u00f5es para orientar o manejo de pacientes, al\u00e9m de agenda de estudos cient\u00edficos. No Baveno VI, o conceito de doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica avan\u00e7ada compensada foi sugerido com base em testes n\u00e3o invasivos, uma vez que o termo \u201ccirrose\u201d poderia limitar o espectro da avalia\u00e7\u00e3o da patologia.\u00a0Extrapolando essa an\u00e1lise, o Baveno VII, intitulado \u201cCuidados Personalizados da Hipertens\u00e3o Portal\u201d, versou sobre pacientes com doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica avan\u00e7ada e os dois est\u00e1gios poss\u00edveis, com e sem hipertens\u00e3o portal clinicamente significante (HPCS)(1). O conceito de (re)compensa\u00e7\u00e3o e seus par\u00e2metros foram, pela primeira vez, introduzidos na discuss\u00e3o, baseados em crit\u00e9rios cl\u00ednicos e par\u00e2metros n\u00e3o-invasivos.<\/p>\n<h2>Medida da Hipertens\u00e3o Portal\u00a0 e defini\u00e7\u00f5es:<\/h2>\n<p>A medida do gradiente de press\u00e3o portal foi ratificada como padr\u00e3o-ouro para avaliar HP, sendo o melhor par\u00e2metro a medida do gradiente de press\u00e3o da veia hep\u00e1tica (GPVH). Par\u00e2metros para realiza\u00e7\u00e3o da medida invasiva do GPVH foram estabelecidos, buscando minimizar erros. Foi orientado uso de cateter de oclus\u00e3o de bal\u00e3o compat\u00edvel com orif\u00edcio na extremidade ao inv\u00e9s de cateter reto convencional, para reduzir o erro aleat\u00f3rio das medi\u00e7\u00f5es da press\u00e3o da veia hep\u00e1tica em cunha (A.1); sugeriu-se injetar pequeno volume de contraste ao inflar o bal\u00e3o de oclus\u00e3o para confirmar a posi\u00e7\u00e3o e afastar a presen\u00e7a de<em> shunts<\/em>, os quais levariam a subestimar medidas do gradiente de press\u00e3o (A.1). A seda\u00e7\u00e3o leve e consciente tamb\u00e9m foi recomendada, no intuito de impedir medidas subestimadas de press\u00e3o portal associadas \u00e0 seda\u00e7\u00e3o profunda (B.1); com sugest\u00e3o de uso de Midazolam em baixa dose (0,02 mg\/kg) por n\u00e3o modificar o HVPG (B.1).<\/p>\n<p>Orienta\u00e7\u00f5es para mensurar a press\u00e3o de oclus\u00e3o da veia hep\u00e1tica foram feitas, recomendando-se per\u00edodo de estabiliza\u00e7\u00e3o m\u00ednima de um minuto, al\u00e9m de registro em triplicata (D,1). Quanto \u00e0 press\u00e3o da veia hep\u00e1tica livre (FHVP), recomendou-se medida na veia hep\u00e1tica (VH), dentro de 2-3 cm da conflu\u00eancia VH-veia cava inferior (VCI). Se a FHVP estiver mais de 2 mmHg acima das press\u00f5es da VCI, a presen\u00e7a de obstru\u00e7\u00e3o do fluxo da veia hep\u00e1tica deve ser descartada com a inje\u00e7\u00e3o de uma pequena quantidade de meio de contraste (A.1).\u00a0Estas e outras orienta\u00e7\u00f5es para padronizar m\u00e9todos e ajudar a reduzir erros foram abordadas e fazem sentido discutir com equipes de hemodin\u00e2mica.<\/p>\n<h4>A HPCS \u00e9 definida como GPVH \u226510 mmHg (A.1), por\u00e9m, em caso de pacientes com colangite biliar prim\u00e1ria, com componente pr\u00e9-sinusoidal adicional, o GPVH pode subestimar gravidade da HP (B.1). J\u00e1 em cirrose por NASH, chamou-se aten\u00e7\u00e3o que os sinais de HPCS tamb\u00e9m podem estar presentes em uma pequena propor\u00e7\u00e3o de pacientes com valores inferiores a 10mmHg (C.2) e, sempre que for observado doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica e sinais cl\u00ednicos de hipertens\u00e3o portal, mas com GPVH &lt;10 mmHg, a doen\u00e7a vascular porto-sinusoidal deve ser descartada\u00a0(B.1).<\/h4>\n<p>Embora o conceito de HPCS seja orientado por medidas invasivas, os testes n\u00e3o-invasivos t\u00eam sido apontados como suficientemente precisos para estim\u00e1-la na pr\u00e1tica cl\u00ednica (A.1), sobretudo se associados \u00e0s manifesta\u00e7\u00f5es cl\u00ednicas e laboratoriais. Na tabela 1 seguem recomenda\u00e7\u00f5es para estimativas de HPCS baseada em medida da rigidez hep\u00e1tica (LSM) por elastografia transit\u00f3ria (TE) e n\u00edvel s\u00e9rico de plaquetas. A medida da elastografia espl\u00eanica foi recomendada, quando poss\u00edvel, como ferramenta para identificar risco de HPCS e varizes com risco de hemorragia digestiva alta (HDA, em pacientes com hepatites B e C).<\/p>\n<div id=\"attachment_11366\" style=\"width: 820px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><img fetchpriority=\"high\" decoding=\"async\" aria-describedby=\"caption-attachment-11366\" class=\"wp-image-11366 size-full\" src=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/bav.jpg\" alt=\"\" width=\"810\" height=\"352\" srcset=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/bav.jpg?v=1650329327 810w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/bav-300x130.jpg?v=1650329327 300w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/bav-768x334.jpg?v=1650329327 768w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/bav-585x254.jpg?v=1650329327 585w\" sizes=\"(max-width: 810px) 100vw, 810px\" \/><p id=\"caption-attachment-11366\" class=\"wp-caption-text\">Tabela 1<\/p><\/div>\n<p>Neste consenso, a LSM (independentemente da t\u00e9cnica utilizada) \u00e9 identificada como ferramenta de avalia\u00e7\u00e3o de progn\u00f3stico e seguimento em pacientes com doen\u00e7a cr\u00f4nica hep\u00e1tica avan\u00e7ada (A.1). Sugere-se utilizar a <strong>\u201cregra dos cinco\u201d,<\/strong> baseada na elastografia transit\u00f3ria (LSM-TE) para identificar riscos relativos de descompensa\u00e7\u00e3o e morte, independentemente da etiologia da doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica (B.1) (Figura 1). Nesta regra, LSM &lt; 5kPa \u00e9 considerada normal, se menor de 10kPa exclui doen\u00e7a cr\u00f4nica avan\u00e7ada; LSM &lt; 15kPA e plaquetas &gt; 150mil exclui HPCS; bem como persiste v\u00e1lido o crit\u00e9rio do Baveno VI para postergar a endoscopia, com n\u00edveis de plaquetas superiores a 150mil associado a LSM &lt; 20kPa.<\/p>\n<div id=\"attachment_11365\" style=\"width: 858px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><img decoding=\"async\" aria-describedby=\"caption-attachment-11365\" class=\"wp-image-11365 size-full\" src=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno2.jpg\" alt=\"\" width=\"848\" height=\"534\" srcset=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno2.jpg?v=1650329176 848w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno2-300x189.jpg?v=1650329176 300w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno2-768x484.jpg?v=1650329176 768w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno2-585x368.jpg?v=1650329176 585w\" sizes=\"(max-width: 848px) 100vw, 848px\" \/><p id=\"caption-attachment-11365\" class=\"wp-caption-text\">Figura 1<\/p><\/div>\n<p>Um ponto interessante foi o monitoramento de pacientes utilizando o LSM-TE, onde sugere-se que pacientes com valores entre 7-10 kPa sejam monitorados quanto \u00e0s altera\u00e7\u00f5es que indiquem progress\u00e3o da doen\u00e7a cr\u00f4nica parenquimatosa do f\u00edgado (DCPF) (C.2). O TE pode ter resultados falso-positivos, portanto LSM \u226510 kPa deve ser repetido em jejum ou associados aos marcadores s\u00e9ricos de fibrose (FIB-4 \u22652,67, ELF \u22659,8, FibroTest \u2265 0,58 para \u00e1lcool\/v\u00edrus, FibroTest\u22650,48 para NAFLD) para ratificar seus achados (B.2). No geral, recomenda-se checar LSM anualmente para seguimento da DCPF e, se detectada diminui\u00e7\u00e3o clinicamente significativa nos valores (redu\u00e7\u00e3o \u226520% em pacientes com LSM &lt;20 kPa ou qualquer diminui\u00e7\u00e3o para LSM &lt;10 kPa), tem-se um risco reduzido de descompensa\u00e7\u00e3o e morte (C.2).<\/p>\n<p>O Baveno VII introduziu a possibilidade da elastografia espl\u00eanica (SSM) como instrumento para identificar HPCS e varizes esof\u00e1gicas com risco de sangramento em pacientes com hepatites B e C. \u00a0Aqueles que n\u00e3o preenchem crit\u00e9rios do Baveno VI para evitar a endoscopia digestiva, checar se SSM&lt;40kPa por TE \u00e9 uma possibilidade, a fim de identificar aqueles com de baixa probabilidade de varizes com risco e postergar a EDA (C;2). Este t\u00f3pico merece discuss\u00e3o, dado que a medida da elastografia do ba\u00e7o requer mais evid\u00eancias, al\u00e9m de estabelecer qual melhor t\u00e9cnica e os pontos de corte a serem utilizados. Contudo, progredirmos com exames de imagem multiparam\u00e9tricos, com associando informa\u00e7\u00f5es \u00fateis sobre diagn\u00f3stico e progn\u00f3stico parece ser algo interessante e que pode aumentar a precis\u00e3o dos m\u00e9todos.<\/p>\n<p>Ainda sobre progn\u00f3stico, muito pouco se falou sobre o risco cir\u00fargico em pacientes com HPCS no Baveno VII, a despeito de algumas evid\u00eancias obtidas ao longo dos anos. Considerou-se que HPCS (GPVH \u226510 mmHg ou evid\u00eancias cl\u00ednicas) est\u00e1 associada a maior risco de descompensa\u00e7\u00e3o e mortalidade em pacientes com DCPF submetidos \u00e0 ressec\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica devido carcinoma hepatocelular (A.1) e que, em candidatos \u00e0 cirurgia abdominal n\u00e3o-hep\u00e1tica, o GPVH \u226516 mmHg est\u00e1 associado ao aumento do risco de mortalidade a curto prazo no p\u00f3s-operat\u00f3rio (C.1). Crit\u00e9rios progn\u00f3sticos como Child-Pugh ou MELD n\u00e3o foram considerados nestas afirma\u00e7\u00f5es, nem o tipo de complexidade de outros procedimentos cir\u00fargicos.<\/p>\n<h2><strong>Impacto do tratamento etiol\u00f3gico na HPCS:<\/strong><\/h2>\n<p>Ap\u00f3s os antivirais de a\u00e7\u00e3o direta no tratamento da hepatite C, foi poss\u00edvel avaliar melhor o impacto da aus\u00eancia de fatores etiol\u00f3gicos em pacientes com doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica. Conforme o Baveno, pacientes com DCPF induzida por HCV que atingiram RVS e mostraram melhora, p\u00f3s-tratamento, consistentes com valores de LSM &lt;12kPa e plaquetas &gt;150mil poderiam receber alta da vigil\u00e2ncia da hipertens\u00e3o portal (LSM e endoscopia), por n\u00e3o apresentarem HPCS e risco baix\u00edssimo de descompensa\u00e7\u00e3o; contudo, a vigil\u00e2ncia do carcinoma hepatocelular permaneceria at\u00e9 mais dados dispon\u00edveis\u00a0(B.1). Acrescenta-se ainda que, em pacientes com DCPF compensada e em terapia com betabloqueadores n\u00e3o-seletivos (BBNS) e sem HPCS (LSM &lt;25kPa), ap\u00f3s a remo\u00e7\u00e3o\/supress\u00e3o do fator etiol\u00f3gico prim\u00e1rio, a endoscopia deveria ser repetida ap\u00f3s 1-2 anos; e, na aus\u00eancia de varizes, a terapia com BBNS seria descontinuada (C.2). Ao longo dos \u00faltimos anos aprendemos que os BBNS n\u00e3o s\u00f3 estavam associados \u00e0s menores chances de sangramento varicoso, mas tamb\u00e9m a menos descompensa\u00e7\u00e3o das doen\u00e7as hep\u00e1ticas. Com evid\u00eancia C.2, ser\u00e1 que estamos seguros para suspender o BBNS baseado nas evid\u00eancias atuais? O Baveno coloca uma agenda de pesquisa onde o impacto da remo\u00e7\u00e3o dos fatores etiol\u00f3gicos prim\u00e1rios n\u00e3o-virais e estratifica\u00e7\u00e3o de risco em longo prazo seja avaliado, o que pode nos trazer algumas respostas.<\/p>\n<p>Em revis\u00e3o sistem\u00e1tica e metan\u00e1lise, o uso de estatinas reduziu em 46% o risco de descompensa\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica e mortalidade por todas as causas, al\u00e9m de 27% menos risco de progress\u00e3o de hipertens\u00e3o portal.(2) Baseado em dados como estes, o uso de estatinas foi incentivado em pacientes com indica\u00e7\u00e3o formal al\u00e9m da com HPCS, devido a\u00e7\u00e3o na redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o portal (A.1) e melhora na sobrevida global\u00a0(B.1). Em pacientes com cirrose Child-Pugh B e C, as estatinas devem ser usadas em dose mais baixa (sinvastatina no m\u00e1ximo 20mg\/d) e os pacientes devem ser acompanhados de perto para toxicidade muscular e hep\u00e1tica\u00a0(A,1).\u00a0Na cirrose Child-Pugh C, o benef\u00edcio das estatinas ainda n\u00e3o foi comprovado (D.1).<\/p>\n<p>Existe raz\u00e3o inversa entre o risco de carcinoma hepatocelular (CHC), mortalidade e a dura\u00e7\u00e3o do uso de Aspirina: 31% menor risco de CHC, 27% menos mortalidade entre os usu\u00e1rios de Aspirina e sem aumento do risco de sangramento gastrointestinal (7.8% AAS e sem-AAS 6.9%)(3). Conforme recomenda\u00e7\u00f5es do Baveno VII, o uso da Aspirina n\u00e3o deve ser desencorajado em pacientes com cirrose e indica\u00e7\u00e3o aprovada para aspirina, pois pode reduzir o risco de carcinoma hepatocelular, complica\u00e7\u00f5es relacionadas ao f\u00edgado e morte\u00a0(B.2). Estudos apontam que aspirina p\u00f3s-TIPS aumenta sobrevida p\u00f3s-transplante.<\/p>\n<p>A profilaxia antibi\u00f3tica prim\u00e1ria \u00e9 recomendada em pacientes selecionados com alto risco de peritonite bacteriana espont\u00e2nea (hemorragia GI, Child-Pugh C com prote\u00edna baixa no liquido asc\u00edtico) (B.1). \u00a0A profilaxia antibi\u00f3tica secund\u00e1ria \u00e9 indicada em pacientes com peritonite bacteriana espont\u00e2nea (PBE) pr\u00e9via\u00a0(A.1) O perfil de resist\u00eancia local deve ser considerado para escolher o antibi\u00f3tico, a despeito da recomenda\u00e7\u00e3o usual de cefalosporina de terceira gera\u00e7\u00e3o.<\/p>\n<p>A rifaximina, na dose de 550mg, via oral, 2 vezes ao dia, \u00e9 indicada para a profilaxia secund\u00e1ria da encefalopatia hep\u00e1tica (A,1) e deve ser considerada para profilaxia e tratamento de encefalopatia hep\u00e1tica em pacientes submetidos a TIPS (B.2). A rifaximina n\u00e3o \u00e9 indicada para profilaxia prim\u00e1ria ou secund\u00e1ria de PBE.\u00a0(C.1)<\/p>\n<p>Um tema controverso foi a administra\u00e7\u00e3o de albumina a longo prazo em pacientes com cirrose descompensada. Estudo demostrou redu\u00e7\u00e3o de 38% na mortalidade no grupo que usou albumina prolongada e redu\u00e7\u00e3o das complica\u00e7\u00f5es; contudo <em>trials<\/em> com objetivos similares apresentaram resultados negativos, tamb\u00e9m com n\u00famero e perfil de pacientes selecionados diferentes, al\u00e9m de posologias e tempo de seguimento tamb\u00e9m n\u00e3o compar\u00e1veis. Mesmo assim, albumina prolongada foi recomendada, acreditando-se na redu\u00e7\u00e3o de complica\u00e7\u00f5es e melhora da sobrevida livre de transplante hep\u00e1tico em pacientes com ascite n\u00e3o complicada, a despeito de necessitar de mais dados para avalia\u00e7\u00e3o\u00a0(B.2). A administra\u00e7\u00e3o de albumina em curto prazo persiste indicada para PBE (A,1), Les\u00e3o Renal Aguda &gt; est\u00e1gio 1A (C.1), paracentese de grande volume (A.1) e S\u00edndrome Hepatorrenal-LRA (combinado com terlipressina) (B.1).<\/p>\n<h2><strong>Preven\u00e7\u00e3o da primeira descompensa\u00e7\u00e3o:<\/strong><\/h2>\n<h4>O objetivo do tratamento na doen\u00e7a cr\u00f4nica avan\u00e7ada compensada \u00e9 prevenir as complica\u00e7\u00f5es que definem a <strong>descompensa\u00e7\u00e3o<\/strong>.\u00a0(A.1) A defini\u00e7\u00e3o de descompensa\u00e7\u00e3o foi esclarecida neste consenso, sendo os eventos que marcam a sua presen\u00e7a:\u00a0 ascite evidente (ou derrame pleural com GASA aumentado (&gt; 1,1 g\/dL), encefalopatia hep\u00e1tica (West Haven\u2265 2) e sangramento de varizes (B.1); devendo ser consideradas condi\u00e7\u00f5es como ACLF, carcinoma hepatocelular (B1), infec\u00e7\u00f5es bacterianas e \u00a0cirurgia de grande porte (B.1).<\/h4>\n<p>Ainda s\u00e3o necess\u00e1rias evid\u00eancias para definir se quantidade m\u00ednima de ascite detectada apenas em procedimentos de imagem, encefalopatia hep\u00e1tica m\u00ednima e sangramento oculto de gastroenteropatia hipertensiva portal podem ser considerados como descompensa\u00e7\u00e3o\u00a0(D.1). Outro ponto de discuss\u00e3o foi se icter\u00edcia isoladamente, em etiologias n\u00e3o colest\u00e1ticas, poderia ser considerada primeira como descompensa\u00e7\u00e3o ou se refletiria les\u00e3o hep\u00e1tica\/ACLF sobreposta na cirrose compensada, informa\u00e7\u00e3o que requer mais pesquisas\u00a0(D.1).<\/p>\n<p>Chama aten\u00e7\u00e3o que o BBNS vem como indica\u00e7\u00e3o de prevenir descompensa\u00e7\u00e3o em pacientes com HPCS, infer\u00eancia realizada baseada em medicas cl\u00ednicas e m\u00e9todos n\u00e3o-invasivos, e n\u00e3o apenas na preven\u00e7\u00e3o de hemorragia varicosa. N\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias de que terapias endosc\u00f3picas como ligadura el\u00e1stica ou cola tissular possam prevenir ascite ou encefalopatia hep\u00e1tica (D.1), logo pacientes com cirrose compensada em uso de BBNS para preven\u00e7\u00e3o de descompensa\u00e7\u00e3o n\u00e3o precisam de endoscopia de triagem para detec\u00e7\u00e3o de varizes, pois a endoscopia n\u00e3o mudar\u00e1 o manejo (B.2).<\/p>\n<h2><strong>Preven\u00e7\u00e3o do Primeiro Sangramento Digestivo Varicoso:<\/strong><\/h2>\n<p>Tratamento com BBNS (Propranolol, Nadolol ou Carvedilol) deve ser considerado para prevenir descompensa\u00e7\u00e3o em pacientes com HPCS (A1), sendo o Carvedilol preferido em DCPF compensada, por ser mais efetivo em reduzir o GPVH (A1), ser melhor tolerado e impactar na sobrevida (B1). Atribui-se a melhor efic\u00e1cia do Carvedilol, bloqueador de terceira gera\u00e7\u00e3o, n\u00e3o-seletivo dos receptores alfa1, beta1 e beta2 adren\u00e9rgicos, devido incremento de a\u00e7\u00e3o associada ao bloqueio dos receptores alfa1, levando a vasodilata\u00e7\u00e3o perif\u00e9rica e redu\u00e7\u00e3o da resist\u00eancia vascular perif\u00e9rica.<\/p>\n<p>Na profilaxia do primeiro sangramento, \u00fanico estudo sugeriu que a inje\u00e7\u00e3o de cianoacrilato pode ser mais eficaz que o propranolol na preven\u00e7\u00e3o do primeiro sangramento na presen\u00e7a de grandes varizes GOV tipo 2 ou IGV tipo 1, a despeito de n\u00e3o haver diferen\u00e7a na sobrevida.\u00a0Mais estudos s\u00e3o necess\u00e1rios nesses pacientes usando novas abordagens terap\u00eauticas al\u00e9m de BBNS.\u00a0(D.1) Procedimentos de radiologia intervencionista como BRTO\/BATO\/BARTO\/TIPS n\u00e3o s\u00e3o indicados na profilaxia prim\u00e1ria de sangramento de varizes g\u00e1stricas em pacientes compensados \u200b\u200b(D.1).<\/p>\n<h2><strong>Sangramento Digestivo Varicoso Agudo: <\/strong><\/h2>\n<p>Interessante perceber como dados que parecem \u00f3bvios podem impactar na pr\u00e1tica cl\u00ednica quando ratificados em uma diretriz como o Baveno, mesmo com n\u00edveis de evid\u00eancias de menor impacto. Neste t\u00f3pico, recomendou-se que a intuba\u00e7\u00e3o orotraqueal, antes da endoscopia seja realizada apenas em pacientes com rebaixamento de n\u00edvel de consci\u00eancia e\/ou com v\u00f4mito de sangue ativo, para prote\u00e7\u00e3o de vias a\u00e9reas (5; D), n\u00e3o adotando este procedimento como uma rotina; devendo, a extuba\u00e7\u00e3o, ocorrer o mais r\u00e1pido poss\u00edvel ap\u00f3s o procedimento (5; D) devido risco de infec\u00e7\u00e3o respirat\u00f3ria. O uso de sonda nasog\u00e1strica tamb\u00e9m deve ser pensado com cautela, pelo mesmo risco (5; D). Outra orienta\u00e7\u00e3o que deve entrar na rotina \u00e9 a realiza\u00e7\u00e3o de exames de imagem abdominal, em momento oportuno, preferencialmente com contraste (TC ou RM) para excluir trombose venosa espl\u00e2ncnica, carcinoma hepatocelular e para mapear colaterais porto-sist\u00eamicas (D.1).<\/p>\n<p>Estudos apontam maior chance de encefalopatia hep\u00e1tica e menor sobrevida em pacientes com DCPF em uso de inibidores de bomba de pr\u00f3tons (IBP)(4,5). Assim, quando iniciados antes da endoscopia, estes devem ser interrompidos imediatamente ap\u00f3s o procedimento, a menos que realmente indicados (D.2). \u00a0Quanto aos vasoconstrictores espl\u00e2ncnicos, devem ser iniciados o quanto antes, ainda na unidade de emerg\u00eancia, e continuados entre 2 a 5 dias (1b; A). Desnutri\u00e7\u00e3o aumenta o risco de evento adverso em pacientes com DCPF e HDA; devendo a dieta oral ser reiniciada o mais breve (5;D) e a EH deve ser tratada preferencialmente com lactulose (oral\/enema) durante a HDA-varicosa, por auxiliar na elimina\u00e7\u00e3o do sangue intestinal (D.1).<\/p>\n<p>Quanto \u00e0 terap\u00eautica endosc\u00f3pica, a ligadura el\u00e1stica e adesivos tissulares permanecem como terap\u00eautica de escolha, a depender do tipo de variz. Acrescentou-se que a terapia endosc\u00f3pica para sangramento por gastropatia hipertensiva portal (GHP) pode ser feita com coagula\u00e7\u00e3o por plasma de arg\u00f4nio, abla\u00e7\u00e3o por radiofrequ\u00eancia ou ligadura el\u00e1stica na GHP-GAVE (C.2). Mas, o p\u00f3 hemost\u00e1tico (Hemospray<sup>\u00ae<\/sup>) ainda n\u00e3o foi recomendado como primeira linha de tratamento endosc\u00f3pico para sangramento agudo varicoso (D.1).<\/p>\n<p>A estratifica\u00e7\u00e3o de risco e indica\u00e7\u00e3o de TIPS (<em>transjugular intrahepatic portosystemic shunt<\/em>) preemptivo, possivelmente, foi a principal recomenda\u00e7\u00e3o nos \u00faltimos anos no algoritmo de tratamento de pacientes com hemorragia digestiva aguda varicosa (Figura 2). O <strong>TIPS recoberto com PTFE<\/strong>, dentro de 72 horas, idealmente &lt;24 horas, ap\u00f3s terap\u00eautica endosc\u00f3pica eficaz, \u00e9 indicado em pacientes com sangramento de varizes es\u00f4fago-g\u00e1stricas que atendem a qualquer um dos seguintes crit\u00e9rios: Child-Pugh C &lt;14 pontos ou Child-Pugh B &gt;7 com sangramento ativo na endoscopia inicial ou GPVH &gt; 20 mmHg (A.1). <em>Acute-on-chronic liver failure<\/em>, encefalopatia hep\u00e1tica ou hiperbilirrubinemia na admiss\u00e3o n\u00e3o devem ser considerados como contraindica\u00e7\u00f5es ao TIPS (B.1), devendo ser avaliado cada caso com cuidado. Contudo, o TIPS pode ser uma conduta f\u00fatil no caso de Child-Pugh \u226514 ou MELD &gt;30 e lactato &gt;12 mmol\/L, a menos que o transplante hep\u00e1tico seja previsto em curto prazo (B.1), sendo a decis\u00e3o de realizar o procedimento tomada caso a caso (D.1).<\/p>\n<div id=\"attachment_11367\" style=\"width: 815px\" class=\"wp-caption aligncenter\"><img decoding=\"async\" aria-describedby=\"caption-attachment-11367\" class=\"wp-image-11367 size-full\" src=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno3.jpg\" alt=\"\" width=\"805\" height=\"484\" srcset=\"https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno3.jpg?v=1650329787 805w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno3-300x180.jpg?v=1650329787 300w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno3-768x462.jpg?v=1650329787 768w, https:\/\/endoscopiaterapeutica.net\/pt\/wp-content\/uploads\/2022\/04\/baveno3-585x352.jpg?v=1650329787 585w\" sizes=\"(max-width: 805px) 100vw, 805px\" \/><p id=\"caption-attachment-11367\" class=\"wp-caption-text\">Figura 2<\/p><\/div>\n<p>Novas discuss\u00f5es terap\u00eauticas foram consideradas como poss\u00edveis no Baveno VII, a despeito de necessitarem de mais evid\u00eancias e expertise. Em pacientes com GOV2, IGV1 e varizes ect\u00f3picas, o BRTO (<em>Balloon-occluded retrograde transvenous obliteration<\/em>) pode ser considerado uma alternativa ao tratamento endosc\u00f3pico ou TIPS, desde que seja tecnicamente e localmente vi\u00e1vel (D.2). O TIPS pode ser combinado com emboliza\u00e7\u00e3o para controlar o sangramento ou reduzir o risco de sangramento recorrente por varizes g\u00e1stricas ou ect\u00f3picas, particularmente nos casos em que, apesar da diminui\u00e7\u00e3o do GPVH, o fluxo portal permanece desviado para colaterais (D.2).<\/p>\n<p>No t\u00f3pico sobre <strong>coagulopatia do paciente com doen\u00e7a hep\u00e1tica cr\u00f4nica<\/strong> em vig\u00eancia de sangramento agudo varicoso, persistem importantes d\u00favidas sobre o tema, mas ratificou-se o conhecimento adquirido, especialmente sobre o que n\u00e3o funciona. O Baveno VII inicia o t\u00f3pico confirmando que, em sangramento de varizes devido \u00e0 HP, o objetivo deve ser focado na redu\u00e7\u00e3o da press\u00e3o portal em vez de corrigir as anormalidades da coagula\u00e7\u00e3o (B.1). Os testes convencionais de coagula\u00e7\u00e3o, como tempo de protrombina (TP\/RNI) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPa), n\u00e3o refletem com precis\u00e3o o estado hemost\u00e1tico de pacientes com doen\u00e7as hep\u00e1ticas avan\u00e7adas (B.1), correspondendo a pequena porcentagem das rea\u00e7\u00f5es de coagula\u00e7\u00e3o. Na pr\u00e1tica cl\u00ednica, quando dispon\u00edveis, teste como tromboelastometria parece interessante para guiar casos graves associados a sangramentos recorrentes\/refrat\u00e1rios, por avaliar a qualidade da forma\u00e7\u00e3o do trombo e guiar a transfus\u00e3o de hemocomponentes, por\u00e9m n\u00e3o foi citado no consenso.<\/p>\n<p>No epis\u00f3dio de sangramento agudo por varizes, a transfus\u00e3o de plasma fresco congelado n\u00e3o \u00e9 recomendada, pois n\u00e3o corrige a coagulopatia e pode levar a sobrecarga vol\u00eamica e agravamento da hipertens\u00e3o portal, com chances de precipitar novos sangramentos\u00a0(B.1); assim, na pr\u00e1tica, d\u00e1-se prefer\u00eancia aos crioprecipitados. Neste cen\u00e1rio, tamb\u00e9m n\u00e3o h\u00e1 evid\u00eancias de que a contagem de plaquetas e os n\u00edveis de fibrinog\u00eanio estejam correlacionados com falha no controle do sangramento ou ressangramento;\u00a0no entanto, em caso de sangramento persistente, a decis\u00e3o de corrigir as anormalidades hemost\u00e1ticas deve ser considerada caso-a-caso (D.2). Fator VIIa recombinante e \u00e1cido tranex\u00e2mico n\u00e3o s\u00e3o recomendados no sangramento agudo de varizes (A.1).<\/p>\n<p>Em pacientes com DCPF com sangramento agudo e que estejam em uso de anticoagulantes, estes devem ser temporariamente descontinuados at\u00e9 que a hemorragia esteja controlada.\u00a0A dura\u00e7\u00e3o da descontinua\u00e7\u00e3o deve ser individualizada com base na indica\u00e7\u00e3o da anticoagula\u00e7\u00e3o (D.2). Em pacientes com trombose de veia porta (TVP), o manejo do sangramento \u00e9 priorit\u00e1rio e deve ser realizado conforme as diretrizes gerais.\u00a0(D.1)<\/p>\n<p>Na profilaxia secund\u00e1ria de sangramento varicoso, BBNS em combina\u00e7\u00e3o com terap\u00eautica endosc\u00f3pica s\u00e3o primeira escolha. Em pacientes que n\u00e3o toleram a terapia combinada, qualquer uma dessas terapias pode ser mantida isoladamente (A1). TIPS deve ser considerado em pacientes com ascite recorrente\u00a0(B.1) ou sangramento a despeito da profilaxia.<\/p>\n<h2><strong>Preven\u00e7\u00e3o de descompensa\u00e7\u00e3o adicional:<\/strong><\/h2>\n<p>Uma novidade do Baveno VII foi o conceito de descompensa\u00e7\u00e3o adicional na cirrose. Segundo a diretriz, representa um est\u00e1gio progn\u00f3stico associado a uma mortalidade ainda maior do que a associada \u00e0 primeira descompensa\u00e7\u00e3o, que seria definida por eventos espec\u00edficos (B.1): a) desenvolvimento de um segundo evento descompensador causado por hipertens\u00e3o portal (ascite, hemorragia varicosa ou encefalopatia hep\u00e1tica) e\/ou icter\u00edcia; b)sangramento recorrente por varizes, ascite recorrente (necessidade de \u22653 paracenteses de grande volume em um ano), encefalopatia recorrente, desenvolvimento de peritonite bacteriana espont\u00e2nea (PBE) e\/ou s\u00edndrome hepatorrenal (SHR-LRA); c) e, em pacientes que apresentam apenas sangramento, desenvolvimento de ascite, encefalopatia ou icter\u00edcia ap\u00f3s a recupera\u00e7\u00e3o do sangramento, mas n\u00e3o se esses eventos ocorrerem na \u00e9poca do sangramento. Dentre todas as recomenda\u00e7\u00f5es, destacam-se a indica\u00e7\u00e3o de rastreamento de infec\u00e7\u00e3o bacteriana para casos de descompensa\u00e7\u00e3o adicional (A.1) e encaminhamento de pacientes para transplante de f\u00edgado (A.1).<\/p>\n<p><strong>Fragilidade, desnutri\u00e7\u00e3o e sarcopenia<\/strong> foram considerados de forma t\u00edmida, mas tamb\u00e9m pela primeira vez no Baveno, como vari\u00e1veis que impactam na sobrevida de pacientes com cirrose descompensada, sendo recomendada avalia\u00e7\u00e3o e orienta\u00e7\u00f5es relacionadas em todos os casos (B.1).<\/p>\n<p><strong>A (re)compensa\u00e7\u00e3o da doen\u00e7a hep\u00e1tica<\/strong> \u00e9 um conceito trazido no Baveno VII. A compensa\u00e7\u00e3o implica na regress\u00e3o parcial de altera\u00e7\u00f5es estruturais e funcionais relacionadas \u00e0 DCPF, especialmente ap\u00f3s a retirada a etiologia da cirrose (A.1). Clinicamente, a defini\u00e7\u00e3o de compensa\u00e7\u00e3o \u00e9 baseada em consenso de especialistas e requer o cumprimento de todos os crit\u00e9rios que seguem (C.2): a) supress\u00e3o\/cura da etiologia prim\u00e1ria da cirrose (elimina\u00e7\u00e3o da hepatite C, supress\u00e3o viral para hepatite B, abstin\u00eancia alco\u00f3lica sustentada para cirrose induzida por \u00e1lcool); b) resolu\u00e7\u00e3o da ascite (sem diur\u00e9ticos), encefalopatia (sem lactulose\/rifaximina) e aus\u00eancia de hemorragia recorrente por varizes (por pelo menos 12 meses) e c) melhora significativa dos testes de fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica (albumina, RNI, bilirrubina).<\/p>\n<p>Como a HPCS pode persistir apesar da compensa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica, o BBNS n\u00e3o deve ser descontinuado a menos que a HPCS se resolva (B.1). Resolu\u00e7\u00e3o da ascite (em uso de diur\u00e9ticos ou ap\u00f3s TIPS) e\/ou aus\u00eancia de hemorragia varicosa recorrente (em uso de BBNS\/Carvedilol + LE ou ap\u00f3s TIPS) sem remo\u00e7\u00e3o do fator etiol\u00f3gico prim\u00e1rio e sem melhora da fun\u00e7\u00e3o hep\u00e1tica, n\u00e3o s\u00e3o considerados crit\u00e9rio de compensa\u00e7\u00e3o cl\u00ednica (B.1).<\/p>\n<h2><strong>Trombose venosa e uso de anticoagulantes em pacientes com doen\u00e7a hep\u00e1tica:<\/strong><\/h2>\n<p>Anticoagula\u00e7\u00e3o n\u00e3o deve ser desencorajada, no caso de indica\u00e7\u00e3o formal, em pacientes com diagn\u00f3stico de DCPF, uma vez que pode reduzir os desfechos negativos relacionados \u00e0 doen\u00e7a hep\u00e1tica, com e sem trombose da veia porta, al\u00e9m de melhorar a sobrevida global (B.1). \u00a0Heparina de Baixo Peso Molecular e Antagonistas da Vitamina K s\u00e3o amplamente aceitos e utilizados na trombose prim\u00e1ria do sistema venoso portal ou vias de sa\u00edda da veia hep\u00e1tica (A.1).<\/p>\n<p>A triagem para trombose de veia porta (TVP) \u00e9 recomendada em todos os pacientes que s\u00e3o potenciais candidatos ao transplante de f\u00edgado (D.2). A anticoagula\u00e7\u00e3o \u00e9 recomendada em pacientes com cirrose e (i) trombose recente (&lt;6 meses) total ou parcialmente oclusiva (&gt;50%) do tronco da veia porta com ou sem extens\u00e3o para a veia mesent\u00e9rica superior, ou (ii) trombose da veia porta sintom\u00e1tica, independentemente da extens\u00e3o, ou (iii) trombose da veia porta em potenciais candidatos a transplante hep\u00e1tico, independentemente do grau de oclus\u00e3o e extens\u00e3o (C.2). Nos potenciais candidatos a transplante de f\u00edgado, o objetivo da anticoagula\u00e7\u00e3o \u00e9 prevenir a forma\u00e7\u00e3o de novos trombos ou progress\u00e3o do trombo, para facilitar a anastomose portal adequada e reduzir a morbidade e mortalidade p\u00f3s-transplante (C.1). A anticoagula\u00e7\u00e3o deve ser considerada em pacientes com cirrose e trombose minimamente oclusiva (&lt;50%) do tronco da veia porta que (i) progride em seguimento de curto prazo (1-3 meses) ou (ii) compromete a veia mesent\u00e9rica superior (C.2). A anticoagula\u00e7\u00e3o deve ser (i) mantida at\u00e9 a recanaliza\u00e7\u00e3o da veia porta ou por um per\u00edodo m\u00ednimo de 6 meses, (ii) continuada ap\u00f3s a recanaliza\u00e7\u00e3o em pacientes que aguardam transplante de f\u00edgado e (iii) considerada continuada ap\u00f3s a recanaliza\u00e7\u00e3o em todos os outros, equilibrando os benef\u00edcios na preven\u00e7\u00e3o recorr\u00eancia e aumento da sobrevida e do risco de sangramento (C.1).<\/p>\n<p>A anticoagula\u00e7\u00e3o \u00e9 preferencialmente iniciada e mantida com Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPM) e Antagonistas da Vitamina K (AVK) ou Anticoagulantes Orais Diretos (DOAC). A vantagens da HBPM \u00e9 o n\u00famero de evid\u00eancias na popula\u00e7\u00e3o com doen\u00e7a hep\u00e1tica e mais conhecimento sobre a medica\u00e7\u00e3o e seu comportamento na popula\u00e7\u00e3o com DCPF. O AVK traz desafios no que diz respeito ao monitoramento do RNI em pacientes com cirrose. A vantagem dos DOAC est\u00e1 associada \u00e0 facilidade do manejo, mas h\u00e1 menos dados dispon\u00edveis (C.1). Varfarina (AVK) e DOAC foram associados \u00e0 redu\u00e7\u00e3o da mortalidade por todas as causas; varfarina foi associada a mais sangramento em compara\u00e7\u00e3o com nenhum anticoagulante. DOAC tiveram incid\u00eancia menor de sangramento em compara\u00e7\u00e3o com a varfarina em an\u00e1lises explorat\u00f3rias. Dados atualmente dispon\u00edveis sugerem que n\u00e3o h\u00e1 grandes preocupa\u00e7\u00f5es de seguran\u00e7a para os DOAC em pacientes com cirrose Child-Pugh A, por\u00e9m devido a possibilidade de a\u00e7\u00e3o cumulativa, os DOAC devem ser usados \u200b\u200bcom cautela em pacientes Child-Pugh B, bem como em pacientes com clearance de creatinina abaixo de 30 mL\/min. O uso de DOAC em pacientes Child-Pugh C n\u00e3o \u00e9 recomendado fora dos protocolos do estudo (B.2). Os DOAC provavelmente t\u00eam perfis de seguran\u00e7a-efic\u00e1cia diferentes em pacientes com cirrose, embora, no momento, nenhuma recomenda\u00e7\u00e3o possa ser feita em favor de um DOAC espec\u00edfico neste cen\u00e1rio (D.2).<\/p>\n<h3><strong>Dist\u00farbio vascular porto-sinusoidal (DVPS)<\/strong><\/h3>\n<p>A doen\u00e7a vascular porto-sinusoidal \u00e9 uma ampla entidade cl\u00ednico-patol\u00f3gica que engloba fibrose portal n\u00e3o-cirr\u00f3tica, hipertens\u00e3o portal idiop\u00e1tica ou hipertens\u00e3o portal intra-hep\u00e1tica n\u00e3o-cirr\u00f3tica e v\u00e1rios padr\u00f5es histol\u00f3gicos sobrepostos, incluindo hiperplasia nodular regenerativa, venopatia portal obliterativa, esclerose hepatoportal, cirrose septal incompleta\u00a0(B.1). Aus\u00eancia de hipertens\u00e3o portal n\u00e3o exclui DVPS; a presen\u00e7a de causas comuns de doen\u00e7a hep\u00e1tica n\u00e3o exclui DVPS, e ambos podem coexistir; a presen\u00e7a de trombose da veia porta n\u00e3o exclui DVPS, e ambas podem coexistir\u00a0(B.1). A DVPS deve ser consideradA nas seguintes situa\u00e7\u00f5es: (i) sinais de hipertens\u00e3o portal contrastando com caracter\u00edsticas at\u00edpicas de cirrose;\u00a0ou (ii) anormalidades nos exames de sangue do f\u00edgado ou hipertens\u00e3o portal em um paciente com uma condi\u00e7\u00e3o conhecida por estar associada a DVPS;\u00a0ou (iii) anormalidades inexplic\u00e1veis \u200b\u200bnos exames de sangue do f\u00edgado, mesmo sem sinais de hipertens\u00e3o portal.\u00a0(B.1).<\/p>\n<p>O diagn\u00f3stico de dist\u00farbio vascular porto-sinusoidal pode ser observado na aus\u00eancia de caracter\u00edsticas cl\u00ednicas, laboratoriais ou de imagem da hipertens\u00e3o portal (B.1); amostra de bi\u00f3psia hep\u00e1tica de tamanho adequado (&gt; 20 mm) e de fragmenta\u00e7\u00e3o m\u00ednima &#8211; ou de outra forma considerada adequada para interpreta\u00e7\u00e3o por um patologista especialista &#8211; \u00e9 necess\u00e1ria para o diagn\u00f3stico de PSVD (C.1). O diagn\u00f3stico de PSVD requer a exclus\u00e3o de cirrose e de outras causas de hipertens\u00e3o portal (B.1), juntamente com um dos tr\u00eas crit\u00e9rios a seguir (C.2): (i) pelo menos uma caracter\u00edstica espec\u00edfica para hipertens\u00e3o portal;\u00a0ou (ii) pelo menos uma les\u00e3o histol\u00f3gica espec\u00edfica para PSVD;\u00a0ou (iii) pelo menos uma caracter\u00edstica n\u00e3o espec\u00edfica para hipertens\u00e3o portal juntamente com pelo menos uma les\u00e3o histol\u00f3gica compat\u00edvel embora n\u00e3o espec\u00edfica para PSVD.<\/p>\n<p>Outras orienta\u00e7\u00f5es para investiga\u00e7\u00e3o etiol\u00f3gica e manejo na trombose prim\u00e1ria do sistema venoso portal n\u00e3o cirr\u00f3tica e S\u00edndrome de Budd-Chiari (SBC) foram atualizados. Em pacientes com SBC, p. exemplo, apresentando insufici\u00eancia hep\u00e1tica aguda, o transplante hep\u00e1tico urgente deve ser considerado e o TIPS de emerg\u00eancia deve ser realizado, se poss\u00edvel, independentemente da listagem para transplante de f\u00edgado (C.1).<\/p>\n<p>Assim, observamos que a \u201cvis\u00e3o para al\u00e9m das varizes\u201d do Baveno na condu\u00e7\u00e3o do paciente com s\u00edndrome de hipertens\u00e3o portal vem tomando propor\u00e7\u00f5es cada vez mais amplas de cuidado e abordando possibilidades em formatos tamb\u00e9m mais flex\u00edveis. Nos pr\u00f3ximos anos, vamos aguardar dispositivos de ultrassom endosc\u00f3pico e outros m\u00e9todos menos invasivos para avaliar gradiente de press\u00e3o portal e progn\u00f3stico de doen\u00e7as hep\u00e1ticas, papel da microbiota intestinal no tratamento das complica\u00e7\u00f5es da HPCS, impacto de terap\u00eauticas mais eficazes no tratamento do NASH e desfechos, talvez, da COVID-19 na doen\u00e7a hep\u00e1tica.<\/p>\n<h2><\/h2>\n<h2>Referencias<\/h2>\n<ol>\n<li>Franchis R de, Bosch J, Garcia-Tsao G, Reiberger T, Ripoll C, Abraldes JG, et al. BAVENO VII &#8211; RENEWING CONSENSUS IN PORTAL HYPERTENSION: Report of the Baveno VII Consensus Workshop: personalized care in portal hypertension. J Hepatol [Internet]. 2021 Dec [cited 2022 Jan 29];0(0). Available from: http:\/\/www.journal-of-hepatology.eu\/article\/S0168827821022996\/fulltext<\/li>\n<li>Kim RG, Loomba R, Prokop LJ, Singh S. Statin Use and Risk of Cirrhosis and Related Complications in Patients With Chronic Liver Diseases: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol [Internet]. 2017 Oct 1 [cited 2022 Jan 29];15(10):1521-1530.e8. Available from: https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/28479502\/<\/li>\n<li>Simon TG, Duberg A-S, Aleman S, Chung RT, Chan AT, Ludvigsson JF. Association of Aspirin with Hepatocellular Carcinoma and Liver-Related Mortality. N Engl J Med [Internet]. 2020 Mar 12 [cited 2022 Jan 29];382(11):1018\u201328. Available from: https:\/\/pubmed.ncbi.nlm.nih.gov\/32160663\/<\/li>\n<li>Nardelli S, Gioia S, Ridola L, Farcomeni A, Merli M, Riggio O. Proton Pump Inhibitors Are Associated With Minimal and Overt Hepatic Encephalopathy and Increased Mortality in Patients With Cirrhosis. Hepatology [Internet]. 2019 Aug 1 [cited 2022 Jan 29];70(2):640\u20139. 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