A incidência dos tumores neuroendócrinos do pâncreas está crescendo, possivelmente devido à realização com maior frequência exames de imagem e à qualidade destes exames. No entanto, sua prevalência felizmente ainda é rara. Esse post do Endoscopia Terapêutica tem a finalidade de servir como um guia de consulta quando eventualmente nos depararmos com uma dessas situações no dia a dia.

Conceitos gerais importantes sobre tumores neuroendócrinos do trato gastrointestinal

Os TNE correspondem a um grupo heterogêneo de neoplasias que se originam de células neuroendócrinas (células enterocromafins-like), com características secretórias.

Todos os TNE gastroenteropancreáticos (GEP) são potencialmente malignos e o comportamento e prognóstico estão correlacionados com os tipos histológicos.

Os TNE podem ser esporádicos (90%) ou associados a síndromes hereditárias (10%), como a neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM-1), SD von Hippel-Lindau, neurofibromatose e esclerose tuberosa.

Os TNE são na sua maioria indolentes, mas podem determinar sintomas. Desta forma, podem ser divididos em funcionantes e não funcionantes:

• Funcionantes: secreção de hormônios ou neurotransmissores ativos: serotonina, glucagon, insulina, somatostatina, gastrina, histamina, VIP ou catecolaminas. Podem causar uma variedade de sintomas
• Não funcionantes: podem não secretar nenhum peptídeo/ hormônios ou secretar peptídeos ou neurotransmissores não ativos, de forma a não causar manifestações clínicas.

Tumores neuroendócrinos do pâncreas (TNE-P)

Os TNE funcionantes do pâncreas são: insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma e somatostatinoma.

Maioria dos TNE-P são malignos, exceção aos insulinomas e TNE-NF menores que 2 cm.

A cirurgia é a única modalidade curativa para TNE-P esporádicos, e a ressecção do tumor primário em pacientes com doença localizada, regional e até metastática, pode melhorar a sobrevida do paciente.

De maneira geral, TNE funcionantes do pancreas devem ser ressecados para controle dos sintomas sempre que possível. TNE-NF depende do tamanho (ver abaixo).

Tumores pancreáticos múltiplos são raros e devem despertar a suspeita de NEM1.

A SEGUIR VAMOS VER AS PRINCIPAIS CARACTERÍSTICAS DE CADA SUBTIPO HISTOLÓGICO

INSULINOMAS

• É o TNE mais frequente das ilhotas pancreáticas.
• 90% são benignos, porém são sintomáticos mesmo quando pequenos.
• Cerca de 10% estão associadas a NEM.
• São lesões hipervascularizadas e solitárias, frequentemente < 2 cm.
• Tríade de Whipple:
  • hipoglicemia (< 50)
  • sintomas neuroglicopenicos (borramento visual, fraqueza, cansaço, cefaleia, sonolência)
  • desaparecimento dos sintomas com a reposição de glicose
• insulina sérica > 6 UI/ml
• Peptídeo C > 0,2 mmol/l
• Pró-insulina > 5 UI/ml
• Teste de jejum prolongado positivo (99% dos casos)

GASTRINOMAS

• É mais comum no duodeno, mas 30% dos casos estão no pâncreas
• São os TNE do pâncreas mais frequentes depois dos insulinomas.
• Estão associados a Sd. NEM 1 em 30%, e nesses casos se apresentam como lesões pequenas e multifocais.
• Provocam hipergastrinemia e síndrome de Zollinger-Ellison.
• 60% são malignos.
• Tratamento: cirúrgico nos esporádicos (DPT).
• Na NEM 1, há controvérsia na indicação cirúrgica, visto que pode não haver o controle da hipergastrinemia mesmo com a DPT (tumores costumam ser múltiplos)

GLUCAGONOMAS

• Raros;  maioria esporádicos.
• Geralmente, são grandes e solitários, com tamanho entre 3-7 cm ocorrendo principalmente na cauda do pâncreas.
• Sintomas: eritema necrolítico migratório (80%), DM, desnutrição, perda de peso, tromboflebite, glossite, queilite angular, anemia
• Crescimento lento e sobrevida longa
• Metástase linfonodal ou hepática ocorre em 60-75% dos casos.

VIPOMAS

• Extremamente raros
• Como os glucagonomas, localizados na cauda, grandes e solitários.
• Maioria maligno e metastático
• Em 10% dos casos pode ser extra-pancreático.
• Quadro clínico relacionada a secreção do VIP (peptídeo vasoativo intestinal):
  • diarréia (mais de 3L litros por dia) – água de lavado de arroz
  • Distúrbios hidro-eletrolítico: hipocalemia, hipocloridria, acidose metabólica
  • Rubor
• Excelente resposta ao tratamento com análogos da somatostatina.

SOMATOSTATINOMAS

• É o menos comum de todos
• Somatostatina leva a inibição da secreção endócrina e exócrina e afeta a motilidade intestinal.
• Lesão solitária, grande, esporádico, maioria maligno e metastatico
• Quadro clínico:
  • Diabetes (75%)
  • Colelitíase (60%)
  • Esteatorréia (60%)
  • Perda de peso

TNE NÃO FUNCIONANTES DO PÂNCREAS

• 20% de todos os TNEs do pâncreas.
• 50% são malignos.
• O principal diagnóstico diferencial é com o adenocarcinoma

TNE-NF bem diferenciados menores que 2 cm: duas sociedades (ENETS e NCCN) sugerem observação se for bem diferenciado. Entretanto, a sociedade norte-americana NETS recomenda observação em tumores menores que 1 cm e conduta individualizada, entre 1-2 cm.

TNE PANCREÁTICO RELACIONADOS A SINDROMES HEREDITARIAS

• 10% dos TNE-P são relacionados a NEM-1
• Frequentemente multicêntricos,
• Geralmente acometendo pessoas mais jovens.
• Geralmente de comportamento benigno, porém apresentam potencial maligno
• Gastrinoma 30-40%; Insulinoma 10%; TNE-NF 20-50%; outros 2%
• Tto cirúrgico é controverso, pq as vezes não controla a gastrinemia (tumores múltiplos)

PS: Você se recorda das neoplasias neuroendócrinas múltiplas? 

As síndromes de neoplasia endócrina múltipla (NEM) compreendem 3 doenças familiares geneticamente distintas envolvendo hiperplasia adenomatosa e tumores malignos em várias glândulas endócrinas. São doenças autossômicas dominantes.

NEM-1

• Doença autossômica dominante
• Predispoe a TU (3Ps): Paratireóide; Pituitária (hipófise); Pâncreas,
• Geralmente de comportamento benigno, porém apresentam potencial maligno
• Gastrinoma 30-40%; Insulinoma 10%; TNE-NF 20-50%; outros 2%
• Tto cirúrgico é controverso, pq as vezes não controla a gastrinemia (tumores múltiplos)

NEM-2A:

• Carcinoma medular da tireoide,
• Feocromocitoma,
• Hiperplasia ou adenomas das glândulas paratireoides (com consequente hiperparatireoidismo).

NEM-2B:

• Carcinoma medular de tireoide,
• Feocromocitoma
• Neuromas mucosos e intestinais múltiplos

Referências:

1. Pathology, classification, and grading of neuroendocrine neoplasms arising in the digestive system – UpToDate ; 2021
2. Guidelines for the management of neuroendocrine tumours by the Brazilian gastrointestinal tumour group. ecancer 2017,11:716 DOI: 10.3332/ecancer.2017.716

Como citar esse artigo:

Martins BC, de Moura DTH. Tumores neuroendócrinos do pancreas. Endoscopia Terapêutica. 2022; vol 1.  Disponível em: endoscopiaterapeutica.net/pt/assuntosgerais/tumores-neuroendocrinos-do-pancreas

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Escovado citológico. Imagem criada e gentilmente cedida pelo Dr. Gustavo Rodela.

Frente ao achado de estenoses biliares, o diagnóstico correto se impõe.

História clínica, exame físico e subsidiários são fundamentais, visando sempre diferenciar as estenoses benignas (pós-cirúrgica, colangite esclerosante, radiação e outras) das malignas (neoplasias). Estas são sempre desafiadoras em seu diagnóstico e conduta terapêutica.

O diagnóstico começa com medidas não invasivas, como marcadores tumorais séricos, ultrassom, colangiorresonância magnética, PET-scan e tomografia computadorizada.

Como métodos minimamente invasivos, temos os métodos endoscópicos como a colangiopancreatografia endoscópica retrógrada (CPRE), ecoendoscopia (USE), colangioscopia, endomicroscopia confocal, tomografia por coerência óptica e ultrassom intraductal. Destes, apenas a CPRE, a colangioscopia e o USE apresentam a possibilidade de coletar amostras para estudo anatomopatológico.

Histórico e resultados

Em 1975, Osnes et al. foram os primeiros a reportarem o uso do escovado biliar. Em uma pequena série de 17 pacientes, o diagnóstico citológico maligno foi feito em oito pacientes e o diagnóstico suspeito para malignidade em dois pacientes. Dos oito pacientes, sete diagnósticos foram confirmados pela cirurgia e um pela autópsia.  Não foi reportada nenhuma complicação.

Nos últimos 20 anos a aspiração da bile e o escovado citológico têm sido os instrumentos diagnósticos mais comuns, sendo o escovado citológico o mais utilizado pela sua superioridade (maior sensibilidade) frente ao aspirado de bile, já comprovado em diversos estudos.

Na literatura, os resultados do escovado citológico nas estenoses biliares malignas são muito heterogêneos, com taxas de sensibilidade variando entre 26% e 80%, entretanto, especificamente para o colangiocarcinoma, os resultados são melhores, com a sensibilidade variando entre 63% e 80%.

Recente metanálise publicada por Navaneethan, et al em 2015, utilizando nove estudos, demonstrou taxa de sensibilidade média de 45% e especificidade média de 99%.

A diferença de sensibilidade é explicada por diversas razões, incluindo:

• Material inadequado: escovar o local inadequado devido ou ao tamanho ou a localização da lesão, fibrose extensa, epitélio benigno recobrindo a lesão, erros técnicos;
• Erros de interpretação do patologista: mudanças sutis em lesões bem diferenciadas , falta de familiaridade com os critérios de diagnóstico de lesão neoplásica , má preservação celular e subestimar a importância do fundo do esfregaço.

Assim, para aumentar a taxa diagnóstica:

• A fixação do material na lâmina é um dos passos fundamentais no preparo da amostra para o patologista (ver figura).
• A amostra deve ser enviada para patologistas de referência: Wight, et al. demonstraram aumento da sensibilidade de 49,4 % para 89,0% quando as amostras eram avaliadas por patologistas mais experientes.
• Realizar dois escovados consecutivos. Esta técnica pode, segundo alguns autores, aumentar as taxas de diagnósticos.
• Utilização de materiais adequados para realização do procedimento. No mercado existem diversos tipo de escovas citológica, sugerimos sempre o uso de escovas guiadas, pela facilidade técnica que essas proporcionam.

Em nosso serviço (HCFMUSP) após padronização da utilização de dois escovados consecutivos (1 lâmina fixada ao ar, 2 lâminas fixadas ao álcool 70% e 1 frasco com a ponta da escova no formol para emblocado), conseguimos um aumento importante em nossa taxa diagnóstica. Em protocolo de pesquisa ainda em andamento, apresentamos taxas de sensibilidade (67%), especificidade (100%), valor preditivo positivo (100%), valor preditivo negativo (13%) e acurácia (69%).

Como realizamos o escovado citológico:

1. Cateterização da via biliar e infusão do contraste para avaliação da estenose
2. Papilotomia endoscópica
3. Manter o fio guia na via biliar
4. Introdução da escovada citológica (guiada pelo fio-guia)
5. No local da estenose, expor a escova citológica e realizar 20 movimentos de progressão em retração da escova (movimentos de “vai e vem”)
6. Retrair a escova citológica e retirar o cateter com a escova citológica
7. Expor a escova e preparar a lâminas
8. Fixar o material nas lâminas (2 lâminas fixadas ao álcool e 1 fixada ao ar)
9. Cortar (com tesoura forte ou alicate) a ponta da escova e colocar num frasco de formol para emblocado. Também realizamos um flush com SF 3 ml para aproveitar o material que restou no cateter para o emblocado junto a ponta da escova.
10. Enviar material ao patologista experiente

A literatura, assim como nossa experiência, demonstra altas taxas de especificidade e valor preditivo positivo, assumindo que um teste com resultado positivo é confiável.

As complicações do procedimento são raras; mas deve-se evitar a manipulação da via biliar em casos de colangite.

Portanto é fundamental a realização do escovado citológico nas estenoses biliares indeterminadas, por ser um método simples, rápido e seguro, podendo confirmar um possível doença maligna, facilitando e adiantando a decisão da terapêutica empregada.

E atualmente :

Devido a baixa sensibilidade do escovado, há décadas, os grandes centros tentam realizar a medição do teor de DNA de potenciais genes oncogenicos para tentar aumentar a sensibilidade no diagnóstico de colangiocarcinoma em amostras de escovado citológico. A partir disso, surgiram os ensaios utilizando hibridização fluorescente in situ (FISH), que já está disponível no mercado. A FISH apesar do seu alto custo, tem demonstrado aumento da sensibilidade em alguns estudos.

Curiosidade:

Alguns serviços americanos com maiores recursos financeiros utilizam duas escovas citológicas por procedimento.

Veja o vídeo de como realizar o escovado citológico

https://endoscopiaterapeutica.net/pt/video/escovado-citologico-de-via-biliar/

Referências:

Navaneethan U, Njei B, Lourdusamy V, Konjeti R, et al. Comparative effectiveness of biliary brush cytology and intraductal biopsy for detection of malignant biliary strictures: a systematic review and meta-analysis. Gastrointest Endosc. 2015 Jan;81(1):168-76.

Pugliese V, Conio M, Nicolo G, Saccomanno S, Gatteschi B. Endoscopic retrograde forceps biopsy and brush cytology of biliary strictures: a prospective study. Gastrointest Endosc. 1995;42:520–6.

DeWitt J, Misra VL, Leblanc JK, McHenry L, et al. EUS-guided FNA of proximal biliary strictures after negative ERCP brush cytology results. Gastrointest Endosc. 2006;64(3):325-33.

Rösch T, Hofrichter K, Frimberger E, Meining A, et al. ERCP or EUS for tissue diagnosis of biliary strictures? A prospective comparative study. Gastrointest Endosc. 2004;60(3):390-6.

Osnes M, Serck-Hanssen A, Myren J. Endoscopic retrograde brush cytology (ERBC)of the biliary and pancreatic ducts. Scand J Gastroenterol. 1975;10(8):829-31.

Selvaggi SM. Biliary brushing cytology. Cytopathology. 2004 Apr;15(2):74-9. Review.

Singhi AD, Slivka A. Evaluation of indeterminate biliary strictures: Is it time to FISH or cut bait? Gastrointest Endosc. 2016 Jun;83(6):1236-8.

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