Um grande número de pacientes tem feito uso de antiagregação plaquetária e anticoagulação contínuas em situações clínicas como fibrilação atrial, implante de valvas mecânicas, trombose venosa profunda e tromboembolismo pulmonar. Além das drogas tradicionalmente usadas, nos últimos anos, tornaram-se disponíveis novas drogas antitrombóticas para manejo destas patologias, com mecanismos de ação específico e que ainda são pouco familiares aos gastroenterologistas e endoscopistas.

Visando redução do riscos e um uso adequado das drogas antitrombóticas periprocedimentos, incluindo aqueles com abordagens endoscópicas, se faz necessário um adequado entendimento dos processos de hemostasia, dos mecanismos de ação dessas medicações, sua indicações de uso, farmacocinética e abordagem em caso de sangramento.

É importante salientar também, que o manejo dos antitrombóticos tem relação estrita com o risco benefício inerente a situação clínica do paciente e ao potencial sangramento do procedimento a ser realizado. A tabela abaixo classifica os principais procedimentos endoscópicos segundo seu risco de sangramento.

Tabela 1. Risco de sangramento em procedimentos endoscópicos

Tabela 2. Risco de eventos tromboembólicos associado a patologias

Vias de coagulação

Para entender o sítio de atuação de cada droga, se faz fundamental uma breve revisão sobre hemostasia.

Sabe-se que interação entre o endotélio e a cascata de coagulação funciona como o ponto principal da hemostasia. Na hemostasia primária, o endotélio do vaso lesado libera difosfato de adenosina, serotonina e tromboxano A2. As plaquetas respondem a essas citocinas com a expressão de glicoproteína IIb/IIIa e a molécula de adesão celular plaqueta endotélio tipo 1 que levam a formação de um tampão plaquetário inicial. Após o lesão do endotélio também se desencadeiam as cascatas de coagulação em suas vias intrínseca e extrínseca que por fim resultam na formação de fibrina (Vide Figura 1)

Figura 1. Vias de coagulação intrínseca e extrínseca evidenciando os principais sítios de ações das novas drogas antitrombóticas

Novos Antitrombóticos

O termo antitrombóticos compila as drogas que possuem efeito ou anticoagulante, ou antiagregante plaquetário. Antes de abordarmos essas novas drogas vale lembrar que classicamente as principais drogas de uso antitrombótico são a Varfarina, que é um antagonista de vitamina K e funciona como anticoagulante, e o ácido acetil salicílico, que é um antiagregante plaquetário.

Apesar de possuir largo tempo de utilização e efetividade bem definida, a Varfarina possui alguns desvantagens frente as novas drogas anticoagulantes que são: sua estreita janela terapêutica e margem de segurança necessitando de monitorização laboratorial frequente, inicio lento de ação, com alcance de faixa terapêutica somente após alguns dias em muitos casos, e a potencial influência da dieta e outras medicações na sua atividade.   Por outro lado, é uma droga difusamente conhecida, com potencial de reversão dos seus efeitos de modo rápido e fácil com uso de vitamina K ou mesmo plasma.

Entre os novos antitrombóticos disponíveis existem drogas que podem ser administradas oralmente, por via subcutânea ou intravenosos. Diante do cenário clínico mais frequente de pacientes fazendo uso de drogas por via oral, essas drogas serão as preferencialmente abordadas no texto.

Anticoagulante – Inibidores Xa

Representando pelo Rivaroxaban (Xarelto), os inibidores do fator Xa inibem competitivamente o fator X ativado e atuam da cascata como um todo, já que o fator X unifica as vias intrínseca e extrínseca da coagulação. Ao se associar com o fator Va o fator X forma um complexo chamado protrombinase que atua na transformação da protrombina em trombina. O rivaroxaban atua portanto prevenindo a formação da protrombinase e consequentemente da trombina.

Principais indicações: Fibrilação atrial não valvular e trombose venosa profunda.

Farmacodinâmica: Tomado oralmente uma ou duas vezes ao dia, com pico de concentração entre 2,5-4h e meia vida de 5-9h. Requer uso cauteloso em doentes renais crônicos e hepatopatas. Pode interagir com outras drogas que atuam no complexo do citocromo p450 e nos transportadores da glicoproteína P.

Anticoagulante – Inibidores diretos da trombina

Os inibidores diretos da trombina são representados pelas drogas Bivalirudina (Angiomax) e Dabigatran (Pradaxa). A Bivalirudina é um droga utilizada principalmente em procedimentos de intervenção coronariana percutânea. Já o Dabigatran é uma droga aprovada na prevenção de isquemia cerebral em casos de fibrilação atrial não valvular e no tromboembolismo venoso. Devido a sua maior importância clínica, será abordado preferencialmente o Dabigatran nesse texto

– Dabigatran

Farmacodinâmica : Dose oral, duas vezes ao dia, alcança um pico plasmático após 1-2 h e tem meia vida de 12- 17h. Possui eliminação renal principalmente, devendo ter dose reduzida em pacientes com ClCr 30–50 ml/min e evitado em pacientes com ClCr < 30 ml/min

Agentes reversores: Não há agente reversor disponível atualmente. Pode ser utilizado, se necessário, plasma fresco congelado.

Manejo em procedimentos endoscópicos: Em pacientes com função renal normal e submetidos a procedimentos com maior risco de sangramento, recomenda-se suspensão nos dois dias anteriores. Em procedimentos de baixo risco a suspensão 24 h antes é aceita.

Antiagregante plaquetários

As Tienopiridinas atuam bloqueando a agregação plaquetária dependente da adenosina difosfato que é liberada após a lesão endotelial, durante a hemostasia primária.

As principais drogas desse grupos são Clopidogrel (Plavix), Prasugrel (Effient) e Ticagrelor (Brillinta)

– Clopidogrel

Principais indicações: Síndrome coronariana aguda, prevenção de novo infarto miocárdico ou isquemia cerebral.

Farmacodinâmica: Via oral, uma vez ao dia, com pico plasmático após 1h e meia vida de 7-8h. Deve ser evitado em uso combinado com Omeprazol e Esomeprazol (metabolismo associado ao CYP2C19).

Agentes reversores: Não há agente reversor especifico disponível. Recomenda-se transfusão de plasma fresco congelado ou crioprecipitado.

Manejo em procedimentos endoscópicos: Clopidogrel deve ser descontinuado 5-7 dias antes de qualquer procedimento em que haja necessidade de terapêutica.

– Ticagrelor

Principais indicações: Usado na prevenção e tratamento de eventos isquêmicos cardiovasculares.

Farmacodinâmica : Dose única ou duas vezes ao dia, oral, com pico plasmático em 1,5 h e meia vida de 7 – 8,5h. Excreção hepática.

Agentes reversores: Não há agente reversor específico.Recomenda-se o uso de plasma fresco congelado e crioprecipitado;

Manejo em procedimentos endoscópicos: Ticagrelor deve ser descontinuado por pelo menos 5 dias antes de qualquer procedimento endoscópico terapêutico

– Prasugrel

Principais indicações: Usado na prevenção de eventos cardiovasculares trombóticos, em angina instável e infartos miocárdicos sem elevação do segmento ST

Farmacodinâmica: Indicado por via oral, em dose única diária, com pico de concentração plasmática de 0,5 h e meia vida de 2 – 15 h. Excretado principalmente na urina, contudo sem necessidade de modificação de doses em casos de disfunçãoo renal e hepática.

Agentes reversores: Não há agente reversor específico que possa ser usado em casos de sangramento em uso do Prasugrel. Recomenda-se uso de plasma fresco congelado ou crioprecipitados.

Manejo em procedimentos endoscópicos: Deve ser descontinuado pelo menos 7 dias antes de qualquer procedimento endoscópicos que envolva terapêutica.

Tabela 2. Principais características das drogas antitrombóticas antigas e novas

Reintrodução dos Antitrombóticos

O tempo ideal de reintrodução do antitrombóticos, principalmente em procedimentos de alto risco de sangramento ou mesmo após hemostasia endoscópica não é bem determinado. É necessário sempre balancear os risco de trombose e sangramento precoce e tardio frente ao quadro clínico apresentando. Pacientes com menor risco de sangramento tardio, podem ser manejados com reintrodução das drogas após 12-24 h. Já nos pacientes com maior risco de sangramento tardio o ideal seria aguardar ao menos 48 h para reinicio de anticoagulação.

Referências:

1. Boustiere C, Veitch A, Vanbiervliet G, et al. Endoscopy and antiplatelet agents: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy 2011;43:445-461

2. Anderson MA, Ben-Menachem T, Gan SI, et al. Management of antithrombotic agents for endoscopic procedures. Gastrointest Endosc 2009;70:1060-1070

3. Todd H. Baron, Patrick S. Kamath, and Robert D. McBane. Management of Antithrombotic Therapy in Patients Undergoing Invasive Procedures. N Engl J Med 2013; 368:2113-2124

4. Parekh PJ, Merrell J, Clary M, et al. New anticoagulants and antiplatelet agents: a primer for the clinical gastroenterologist. Am J Gastroenterol 2014; 109:9–19.

O sangramento gastrointestinal agudo é um problema recorrente em unidades de emergência podendo atingir significantes taxas de mortalidade e inclui os sangramentos digestivos altos, médio (entre a papila e a válvula ileocecal) e baixo. A investigação rotineira dessas patologias passa pela utilização de endoscopia digestiva alta (EDA) (sangramento alto) e, quando da suspeita de sangramento digestivo baixo, de colonoscopia. O uso da cápsula endoscópica costuma restringir-se apenas ao casos em que não há esclarecimento diagnóstico após realização de EDA e colonoscopia e suspeita-se de sangramento digestivo médio.

Em estudo publicado em abril de 2015 na revista Gastrointestinal Endoscopy, um grupo de pesquisadores alemães avaliaram uma nova proposta de algoritmo investigatório no sangramento digestivo agudo com a utilização da cápsula endoscópica precocemente após o não esclarecimento diagnóstico utilizando-se a EDA.

De forma prospectiva, em 26 meses de estudo, foram selecionados 88 pacientes que apresentaram melena, fezes vermelho escuras ou amarrozadas acompanhado de instabilidade hemodinâmica e queda dos níveis de hemoglobina ≥2 g/dL/dia, e/ou necessidade de transfusão ≥2 unidades de concentrados de hemácias. Todos os pacientes foram submetidos a EDA dentro de 24 h após a entrada na unidade de emergência ou após a observação de sinais de sangramento ativo. Os pacientes receberam rotineiramente eritromicina, 250 mg, intravenoso antes do exame. Caso não houvesse achado diagnóstico na EDA que justificasse o sangramento, era instilado 0,5 L de solução de polietilenoglicol no duodeno dos pacientes seguido da alocação da cápsula endoscópica

Entre os 88 pacientes avaliados, causa de sangramento foi encontrada na EDA em 68 (77%). Nos 20 pacientes restantes (23%), a cápsula endoscópica foi realizada com sucesso em 19 (95%; 95% intervalo de confiança [CI], 75%-99%)

A cápsula endoscópica foi capaz de guiar corretamente novos procedimentos diagnósticos e terapêuticos em 17 de 20 pacientes (Figura 1)(85%; 95% CI, 62%-97%) e mostrou um valor diagnóstico de 75% (95% CI, 51%-91%).

Adaptado de von Delius et al., Gastrointestinal Endoscopy, 2015; 81-4: 889-895

Ressalvadas as limitações por ser um estudo com pequena amostra e realizado em centro único, esse trabalho apresenta grande valia ao demonstrar que a cápsula endoscópica pode ser utilizada precocemente na investigação do sangramento digestivo agudo, quando da realização de EDA sem achados relevantes. Maiores estudos abordando o tema serão bem vindos.

Emergency video capsule endoscopy in patients with acute severe GI bleeding and negative upper endoscopy results.

Schlag C, Menzel C, Nennstiel S, Neu B, Phillip V, Schuster T, Schmid RM, von Delius S.

Gastrointestinal Endoscopy, 2015; 81-4:889-895

Link para o artigo original

Paciente de 37 anos, masculino, em investigação de melena, já tendo necessitado de múltiplas transfusões sanguíneas. Realizou endoscopia digestiva alta com presença de varizes de esôfago de fino calibre, sem sinais de sangramento, e colonoscopia sem achado que justificassem o sangramento. Submetido a enteroscopia que identificou a seguinte lesão na terceira porção duodenal.

Qual seria a sua principal hipótese diagnóstica para a imagem apresentada?

Paciente do sexo feminino de 66 anos, em investigação de quadro dispéptico sem sintomas de alarme há cerca de 2 meses, realizou endoscopia digestiva alta que suspeitou de 04 lesões subepiteliais (LSE) gástricas. Em complementação de investigação de tais lesões solicitou-se realização de ecoendoscopia.

A primeira lesão detectada encontrava-se em antro gástrico e a ecoendoscopia demonstrava ser uma lesão de camada submucosa, hiperecóica, compatível com lipoma.

A segunda lesão detectada encontrava-se também em antro gástrico de grande curvatura, distalmente a lesão anteriormente citada e já a endoscopia convencional demonstrava ser discretamente amarelada podendo sugerir lesão lipomatosa. A ecoendoscopia observou-se outra lesão de camada submucosa, hiperecóica, também compatível com lipoma.

A terceira lesão detectada consistia de um abaulamento entre fundo e corpo gástrico de parede anterior para grande curvatura, com mucosa de aspecto normal que a ecoendoscopia revelou ser na verdade uma compressão vascular.

A quarta lesão observada localizava-se em fundo gástrico, e a ecoendoscopia demonstrava ser uma lesão hipoecóica originária da camada muscular própria, medindo cerca de 7mm que pode corresponder entre as principais hipotéses a leiomioma ou tumor estromal (GIST). Diante de tal lesão, se definiu pelo seguimento clínico-endoscópico da paciente com novo exame de endoscopia convencional em 6 meses para avaliação do potencial crescimento da lesão.

Discussão:

Esse é um caso clínico ilustrativo que demonstra em um mesmo paciente algumas dos principais diagnósticos diferenciais envolvendo LSE gástricas.

Na grande maioria dos casos as lesões subepiteliais são um achado incidental em exames de endoscopia ou outros exames de imagem e o paciente apresenta-se assintomático.

Embora a endoscopia possa ajudar a diferenciar lesões originadas do epitélio das lesões subepiteliais, a sua capacidade de caracterizar completamente essas lesões com base somente no exame luminal é limitada, incluindo o baixo rendimento das biópsias endoscópicas da mucosa sobrejacente. Nesse cenário o uso adicional de exames de imagem na investigação se mostra importante. Entre eles a ecoendoscopia (EUS) tem grande valor devido a capacidade de associar a avaliação endoscópica, ecográfica e mesmo a capacidade de obter material histológico no mesmo procedimento com o uso de punção por agulha fina.

A ecoendoscopia pode diferenciar de forma confiável lesões intramurais de compressão extrínseca. Quando da avaliação de lesão intramural, pode se determinar o tamanho exato da mesma, sua camada de origem, bem como características morfológicas.

Entre as principais características avaliadas, as lesões podem ser homogêneos ou heterogêneos, hiperecóicas, hipoecóicas ou anecóicas. Massas anecóicas podem ser melhor avaliadas com Doppler para verificar a presença de fluxo de sangue.

Tabela 1. Principais lesões subepiteliais do trato digestivo

Algorítmo sugerido na avaliação e acompanhamento das lesões subepiteliais do trato gastrointestinal.

Literatura sugerida:

1. Hwang JH, Rulyak SD, Kimmey MB. American Gastroenterological Association Institute technical review on the management of gastric subepithelial masses. Gastroenterology 2006;130:2217- 2228.
2. Hoda KM, Rodriguez SA, Faigel DO. EUS-guided sampling of suspected GI stromal tumors. Gastrointest Endosc 2009;69:1218-1223.
3. Hwang JH, Saunders MD, Rulyak SJ, Shaw S, Nietsch H, Kimmey MB. A prospective study comparing endoscopy and EUS in the evaluation of GI subepithelial masses. Gastrointest Endosc 2005;62:202-208.

Um estudo publicado no jornal da associação médica americana (JAMA) em maio de 2014 avaliou de forma multicêntrica, randomizada e com grupo controle por procedimento falso (sham-controlled), 214 pacientes com quadro de dor abdominal pós colecistectomia, sem alterações significativas em exames de imagem ou laboratoriais, e sem história prévia de tratamento do esfíncter ou pancreatite. Esses pacientes foram distribuídos aleatoriamente para serem submetidos a esfincterotomia ou terapia placebo em 7 centros médicos de referência com o objetivo de determinar se a esfincterotomia endoscópica reduziria o quadro de dor, e se a pressão do esfíncter no estudo manométrico é preditiva de alívio da dor. A dor abdominal pós-colecistectomia é uma entidade clínica comum e a suspeita de disfunção de esfíncter de Oddi (SOD) sempre surge entre as principais hipóteses diagnósticas, assim que afastadas complicações pós- colecistectomia típicas incluindo cálculos remanescentes, fístulas biliares, e lesões do ducto biliar.

A SOD tem sido caracterizada em três formas principais com base nos achados por exame de imagem e laboratoriais.

Tipo I

Dor tipo biliar, associado a:

– presença de ducto biliar dilatado> 8 mm

– resultados dos testes hepáticos (fosfatase alcalina, bilirrubinas, aminotransferases) mais de duas vezes o valor normal em pelo menos duas ocasiões

Tipo II

Com dor e um dos achados descritos acima

Tipo III

Com a dor e nenhum dos achados descritos acima

O estudo Episod portanto foi concebido na tentativa de demonstrar o benefício da terapia endoscópica em pacientes com SOD tipo III. Os pacientes foram submetidos a CPRE e manometria de esfíncter e depois foram randomizados para terapia endoscópica com esfincterotomia ou terapia placebo (colocação de stent). O estudo demonstrou que, em pacientes com sintomas bem definidos de SOD tipo III, a esficterotomia não foi mais eficaz do que a terapia placebo e que os achados endoscópicos e de pressão manométricos não foram associados com o resultado da esfincterotomia. Os autores afirmam que, adicionalmente, eles não encontraram quaisquer características clínicas que foram associados com sucesso, incluindo fatores propostos anteriormente, tais como idade, pressões manométricas, e padrões de dor. Os autores concluíram portanto que, entre os pacientes com dor abdominal após colecistectomia (e sem alterações laboratoriais ou de imagem significativas) submetidos a CPRE com manometria, a esfincterotomia, em comparação com um procedimento simulado, não foi capaz de reduzir à dor desses pacientes. Estes resultados não suportam a utilização de CPRE e esfincterotomia nesse perfil de paciente. Esse trabalho trouxe novo substrato na discussão do manejo dos pacientes com suspeita de SOD, mostrando que no subtipo III, onde as evidências de doença são mais exíguas, haja vista a ausência de alterações de imagem na via biliar e laboratoriais, a CPRE com esfincterotomia não tem indicação clara. Isso traz tona a grande necessidade de novas investigações nesse campo para uma melhor determinação de como tratar essa população de difícil manejo.

Referências:

Cotton PB, Durkalski V, Romagnuolo J, et al. Effect of Endoscopic Sphincterotomy for Suspected Sphincter of Oddi Dysfunction on Pain-Related Disability Following Cholecystectomy: The EPISOD Randomized Clinical Trial. JAMA. 2014;311(20):2101-2109. doi:10.1001/jama.2014.5220.

Drossman  DA.  The functional gastrointestinal disorders and the Rome III process. Gastroenterology. 2006;130(5):1377-1390.

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